Nörodejenerasyon, Alzheimer hastalığı (AH) ve Parkinson hastalığı (PH) gibi pek çok nörolojik patolojilerde görülen; nöronların atrofisi sonucu oluşan yapı ve fonksiyon bozukluklarını ifade etmektedir.
Chang ve arkadaşları beyinde protein kümelerinin anormal birikimi ile ortaya çıkan sinükleopati, Tau geninin anormal birikimi ile sonuçlanan taupatiler ve nöronlarda filamentli protein kümelerinin birikmesi ile oluşan TDP-43 proteinopatilerinin bir kombinasyonu olan anomalilerin incelenmesini amaçlamıştır. Proteinopatiler ile tezahür eden filamentli kapanımların birikimini gözlemlemek için yapılan çalışmada doku bölümleri üzerinde çeşitli immünohistokimyasal teknikler, insan beyni doku fraksiyonasyonu ve Sanger dizilemesi kullanılmıştır. Makromoleküllerin üç boyutlu (3B) yapılarının elde edilmesini sağlayan kriyojenik elektron mikroskopisi (Cryo-EM) ve kimyasal analitik teknik olan kütle spektrometresi (MS) iş birliğinden yararlanılarak amiloid fibriller arası atomik boyutta 2.7 Å (Ångström) çözünürlük elde edilmiştir.
Çeşitli nöral iletişim alıcılarının lizozomal/endozomal membranlarında konumlanan TMEM106B (120–254), 274 amino asit içeren bir Tip II transmembran proteinidir. Ağır glikozile C terminali içeren TMEM106B, proteinlerin ribozomdan çıkışını takiben meydana gelen pek çok posttranslasyonel modifikasyon (PTM) içermektedir. Araştırmacılar DLB (Lewy cisimcikli demans), FTLTDP (TDP-43 patolojisi) ve PSP (supranükleer palsi) vakalarındaki protein kümelerinde gözlemlenen 135 amino asit C-terminal zincirinin (CTF) TMEM106B (120–254)’nin yüksek bir β iplik özelliği taşıdığı ve kümelenme isteği olduğu varsayımında bulunmaktadır. TMEM106B, lizozomal lümenden yansıyan C-terminal domain, tek geçişli transmembran domaini ve sitozolü devam ettiren bir N-terminal domaini TMEM106B (1-96)’yı kapsamaktadır. Burada N-terminali, MAP6 baskısı ile lizozomal/endozomal kaçakçılığa katılmaktadır ve bununla birlikte lizozom dış katmanında homo- ve heteromultimer yaratmak için TMEM106C’nin yanı sıra kendisiyle de interaksiyon oluşturabilmektedir.
Doğal TMEM106B; ilk üçü N145, N151 ve N164 (N1–N3) kalıntılarında kompleks olmayan (non-complex) glikozilasyon; son üçü N182, N183 ve N256’da (N4–N6) karmaşık N-glikozilasyon olarak bilinen altı olası N-glikozilasyon bölümünü içermektedir. Buna ek olarak, hastalığa teşvik eden polimorfizmleri içeren TMEM106B (182-185)’nin içeriğinin araştırılması da gelecek çalışmalarda önem arz etmektedir. TMEM106B fibrillerin anlaşılmasında, Tau ve α-sinüklein filamentlerinde bulunan PHF1 (pS396/404) veya pS129 gibi TMEM106B fibriler imzaları ilişkili antikorlar için henüz doğrulanmış bir kanıt bulunmamaktadır.
Protein kümelerinde nörodejenerasyonu indükleyen fibrilasyon yolunu keşfetmek amacıyla yapılan çalışmada, TMEM106B (120-254)’nin135 amino asit C-terminal fragmanından oluştuğu ve fibrilasyonunun çeşitli nörodejeneratif proteinopatiler arasında yaygın olduğu gözlemlenmiştir. Postmortem (ölüm sonrası) beyin dokusundan izole protein flamentlerinin kullanılması ve bu bağlamda fibrilasyon yoluyla nörodejenerasyonun uyarıcı yönde ilerlemesi, nörodejeneratif hastalıkların karmaşık patofizyolojisine yeni bir bakış açısı sağlamakla birlikte ilerleyen dönemlerde temel mekanizmalarının daha derin araştırılmasının önünü açmaktadır.
Yazar: Yağmur Güzel
Editör: Elif Duymaz
Referans: Chang, A., Xiang, X., Wang, J., Lee, C., Arakhamia, T., Simjanoska, M., Wang, C., Carlomagno, Y., Zhang, G., Dhingra, S., Thierry, M., Perneel, J., Heeman, B., Forgrave, L. M., DeTure, M., DeMarco, M. L., Cook, C. N., Rademakers, R., Dickson, D. W., Petrucelli, L., … Fitzpatrick, A. (2022). Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases. Cell, S0092-8674(22)00259-8. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.026
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
