Gen terapileri, tek bir gen mutasyonu sebebiyle oluşan çeşitli hastalıklara uygulanmış ve başarılı olduğu gözlemlenmiş tedavi yöntemleridir. Konjenital (doğuştan) işitme kaybı tedavisi için deney hayvanları üzerinde test edilen gen terapisi yönteminin, işitmeyi iyileştirme yönünde bir etki sağlayacağı düşünülmektedir. Konjenital işitme kaybı, dünyada yaklaşık 26 milyon insanı etkilemekte ve bu vakaların yaklaşık %60’ı genetik mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. OTOF (otoferlin) geninin mutasyonu sonucunda oluşan otozomal resesif işitme kaybı-9, otoferlin disfonksiyonu sebebiyle ortaya çıkmaktadır. Bu işitme kaybının tedavisi için farmakolojik bir yöntem bulunmamaktadır; ayrıca, yaşamın erken dönemlerinde tedavi edilmezse konuşma gelişiminde gerilemelere de yol açmaktadır.
Lv ve meslektaşları, konjenital işitme kaybı üzerinde gen terapilerinin güvenilirliğini ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla bir araştırma gerçekleştirmiştir. Bu çalışmada, öncelikle knock-out fare modellerinde, otoferlin kodlama dizisinin tamamını içermeyen bir adeno ilişkili virüs (AAV) tarafından sağlanan çift-AAV vektörleri kullanılarak işitme fonksiyonlarının restorasyonu incelenmiştir. Bu yöntem, tek bir AAV’nin (otoferlin kodlama dizisini tam olarak içerebilecek boyutta olmadığı için) boyut sınırlamasını atlatmayı mümkün kılmaktadır. Daha sonra, saç hücrelerine özgü bir promotor olan Myo15 tarafından yönlendirilen, insan otoferlin kodlama dizisini taşıyan AVV1-hOTOF vektörü tabanlı bir gen terapisi tasarlanmıştır. Fareler ve primatlarda bu gen terapisinin etkinliği test edilmiş ve Myo15 ve OTOF transgenlerine sahip AVV1 vektörünün güvenliği doğrulanmıştır.
Fudan Üniversitesi Göz ve KBB Hastanesi (Şanghay/Çin)’nde konjenital işitme kaybının giderilmesi için gen tedavi uygulaması yapılmıştır. Bu çalışma, tek kollu olup OTOF geninin her iki allelinde ve çift taraflı koklear implantları olmayan ileri işitme kaybı yaşayan ve OTOF üzerinde doğrulanmış mutasyonları olan 1-18 yaş arasındaki çocuklar üzerinde uygulanmıştır. Katılımcıların ekzom dizileri değerlendirilmiş ve OTOF varyantı Sanger dizileme ile tespit edilmiştir. Her katılımcı için şiddetli işitme kaybı yaşanan kulağa ya da koklear implanta sahip katılımcılarda, koklear implant bulunmayan taraftaki orta kulaktan kokleaya açılan bir açıklık olan yuvarlak pencere zarından, minimal invaziv tekniği ile AAV1-hOTOF enjeksiyonu uygulanmıştır.
Bu çalışmada elde edilen bulgular, tek bir AAV1-hOTOF enjeksiyonunun otozomal resesif işitme kaybu-9’a sahip altı çocuktan beşinde işitme kaybını iyileştirmede etkili olduğunu göstermektedir. Gen terapilerinin diğer işitme kaybı türlerini de olumlu yönde etkileyebileceği düşünülmektedir. Ayrıca, bu çalışmada insan iç kulağına AVV uygulamasının konjenital işitme kaybı tedavisinde güvenli bir yöntem olduğu belirlenmiştir. Uygulanan her iki dozda da doz sınırlayıcı toksisiteler olmaksızın konuşma düzeyinin olumlu yönde etkilendiği gözlemlenmiştir. Otozomal resesif işitme kaybı-9’a sahip çocukların işitme seviyelerinin iyileştirilmesi için bu hastalığa uygulanan gen terapisi araştırmalarının devam etmesi gerekmektedir. Ayrıca, bu çalışmada koklear implant varlığında incelenmemiştir ve koklear implant varlığında gen terapilerinin etki düzeylerinin araştırılmasına yönelik deneylere ihtiyaç duyulmaktadır.
Sonuç olarak, bu araştırma, otozomal resesif işitme kaybı-9’a sahip çocuklarda işitme kaybını iyileştirmek için gen terapisinin potansiyelini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, konjenital işitme kaybının tedavisi üzerine gelecek araştırmaların yönünü belirlemede önemli bir rol oynayabilecek ve gen terapisi yöntemlerinin klinik uygulamalarını hızlandıracaktır.
Yazar: Aleyna Balaban
Editör: Elif Duymaz
Referans: Lv, J., Wang, H., Cheng, X., Chen, Y., Wang, D., Zhang, L., Cao, Q., Tang, H., Hu, S., Gao, K., Xun, M., Wang, J., Wang, Z., Zhu, B., Cui, C., Gao, Z., Guo, L., Yu, S., Jiang, L., … Shu, Y. (2024). AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
MSc. Bioengineering
BSc. Mathematics