Romatoid artrit (RA), halk arasında romatizma olarak bilinen romatoid artrit dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen kronik ve ağrılı otoimmün bir hastalıktır. RA, eklemlerde enflamasyon ve hücresel yıkıma yol açarak hareket kabiliyetini ciddi şekilde sınırlamakta ve yaşam kalitesini düşürmektedir. RA’nın tedavisi, iltihaplanmayı kontrol altına almak ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için çeşitli ilaçların kullanılmasını içermekte olup mevcut tedaviler her hastada aynı etkiyi göstermemekte ve bazı durumlarda ciddi yan etkilere neden olabilmektedir bu yönüyle RA’nın tedavisinde yeni hedeflerin ve tedavi yöntemlerin keşfi oldukça önemlidir.
Cai ve çalışma arkadaşlarının yürüttüğü bu çalışmada, RA’nın patolojisinde kritik bir rol oynadığı ve tedavide potansiyel bir hedef olduğu düşünülen araşidonat 5-lipoksijenaz (ALOX5) enziminin keşfi ortaya konulmuştur. Piroptoz enflamasyon ile karakterize olmuş programlanmış bir hücre ölümü şekli olup RA’daki enflamasyon ve hücre yıkımında önemli yere sahiptir. Bu keşif sürecinde RA’da görülen enflamasyon ve hücresel yıkımdan sorumlu olan piroptoz mekanizmasında etkin rol üstlendiğini düşündükleri CD4+ T hücrelerinin RA ile olan ilişkisi araştırılmıştır. RA hastalarının kan ve sinovyal sıvılarında daha fazla piroptotik CD4+ T hücresi bulunduğunu ve bunun hastalık aktivitesinin klinik ölçümleriyle ilişkili olduğu keşfedilmiştir.
Bu keşfin ardından araştırmacılar, CD4+ T hücresinin moleküler mekanizmalarını araştırmışlar ve RA hastalarının CD4+ T hücrelerinde ALOX5 mRNA ifadesi ve protein miktarının artığını gözlemlemişlerdir. Bu artış, hastalığın seyri ile doğrudan ilişkili olduğunu ve ALOX5’in RA’nın patolojisinde önemli bir faktör olduğunu göstermektedir. ALOX5, araşidonik asidilökotrien A4’e (LTA4) dönüştürülen bir enzimdir ve bu reaksiyon, enflamasyon sürecinde oldukça önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmanın devamında protein-protein etkileşim ağları kurulması, ALOX5-knockdown ve western blot gibi farklı tekniklerden faydalanılarak moleküler mekanizmalar daha da açığa çıkarılmıştır; RA, CD4+ T hücrelerindeki ALOX5 enzim aktivitesindeki yükselmeler ile, LTA4 türevi olan LTB4’ün üretimini artırmaktadır. LTB4 üretiminin ORAI3 proteininin bolluğunu artırarak ARC kanallarından gelişmiş Ca+2 akışı ve NLRP3 inflamazom aktivasyonuna neden olduğunu ve bu durumun CD4+ T hücre piroptozisini teşvik ettiğini göstermektedir.
Bu keşifler ile ALOX5 inhibitörlerinin, enflamasyonu azaltılması ve piroptozu baskılanmasının RA tedavisinde etkili olacağı düşünülmüştür. Araştırmacılar RA hastalarından alınan periferik kan mononükleer hücrelerinin insan geni eklenmiş transgenik farelere enjekte edilmesi ve kollajenle indüklenmiş artrit (CIA) farelerin kullanılması sürecini içeren iki farkı RA modeliyle bu konuyu araştırmıştır. Her iki modelde FDA tarafından onaylanmış bir ALOX5 inhibitörü olan zileuton kullanılmış ve her iki RA modelinde de CD4+ T hücre piroptozunun baskılandığı ve eklem iltihabının azaldığı görülmüştür.
ALOX5’in ayrıca yüksek hastalık aktivitesi ve remisyonu (hastalık belirtilerinin geçici olarak hafiflemesi veya ortadan kalkması) ayırt etmek için bir biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağını merak eden araştırmacılar, yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta grubu ile remisyon hasta grubu arasındaki hücre sayısını immünoflorasan yöntemiyle belirlemiş ve sonuçlar tahmin edildiği üzere remisyon grubundaki hastaların ALOX5+T hücrelerinin sayısının düştüğünü göstermiştir. Bununla birlikte halihazırda RA için kullanılmakta olan biyobelirteç kıyaslanmış ve bu yeni biyobelirteç ile anlamlı şekilde benzer sonuçları verdiği gözlemlenmiştir.
Sonuç olarak ALOX5; RA gibi milyonlarca kişiyi etkileyen bir hastalığın daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunmuş ve yeni tedavi yaklaşımları sunmuştur. Bunlara ek olarak; ALOX5 biyobelirteç olarak hastalığın teşhisinde ve tedavi yanıtının izlenmesinde önemli bir araç olabileceği gibi, RA tedavisi için farklı yaklaşımlar içeren ve umut vaat eden tedavi yaklaşımlarının önünü açmaktadır.
Yazar: Hayrullah Sade
Editör: Elif Duymaz
Referans: Cai, H., Zhang, J., Xu, H., Sun, W., Wu, W., Dong, C., Zhou, P., Xue, C., Nan, Y., Ni, Y., Wu, X., Gu, Z., Chen, M., & Wang, Y. (2024). ALOX5 drives the pyroptosis of CD4 + T cells and tissue inflammation in rheumatoid arthritis. In Sci. Signal (Vol.17) https://doi.org/10.1126/scisignal.adh1178
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
MSc. Bioengineering
BSc. Mathematics