Pulmoner alveoler proteinozis (PAP), çeşitli kalıtsal ve edinimsel hastalıklarda ortaya çıkan yüzey aktif madde birikimi ve bozulmuş gaz değişimi sendromudur. Kalıtsal PAP, yüzey aktif madde üretiminde gerekli proteinden sorumlu genlerde kaynaklanan mutasyon sonucu oluşmaktadır. Ayrıca kalıtsal PAP CSF2RA ve CSF2RB, STAT5B, GATA2, ADA1, ADA2, IRF8 ve SLC7A7 gibi diğer genlerdeki mutasyon kaynaklı da oluşabilmektedir. GM-CSF’yi nötralize eden otoantikorların aracı olduğu edinilmiş PAP, en sık görülenidir ve tüm PAP hastalarının %90’ını oluşturmaktadır. Alveoler makrofajlar yüzey aktif maddeden üretilmiş kolesterolü temizlemek için GM-CSF sinyaline ihtiyaç duymaktadır. Sinyal olmazsa kolesterol hücre içinde birikir ve damlacıklar halinde ayrılır; makrofajlar da yüzey aktif maddeyi temizleyemeyen, konakçı savunması ve diğer işlevleri yapamayan köpük hücrelere dönüşür. GM-CSF otoantikorları, otoimmün PAP’ı olmayan kişilerde düşük seviyelerdeyken, yüksek seviyeleri PAP’a neden olmaktadır; bu hastalar ayrıca Mycobakteria, Nocardia gibi patojenlerden kaynaklı ciddi enfeksiyonlar geliştirmektedir. Pediatrik diffüz akciğer hastalıkları heterojendir, tipik olarak etiyolojisi ve patogenezi belirsizdir; hastalığa özgü teşhis veya tedavileri yoktur; ve klinik, radyografik ve patolojik belirtilere göre sınıflandırılmaktadır.
Neehus ve çalışma arkadaşları otozomal resesif, C-C motifli kemokin reseptörü 2’nin (CCR2) tam eksikliğinin neden olduğu polikistik akciğer hastalığını araştırmıştır. Araştırmada PAP, ilerleyici polikistik akciğer hastalığı ve basil Calmette Guérin (BCG) hastalığı dahil tekrarlayan enfeksiyonları olan beş bağımsız soydan gelen 9 çocuk hasta ile çalışılmıştır. Bu nedenle CCR2, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC’ler) üzerinde değerlendirilmiş ve CCR2’nin klasik (CD14+CD16−) monositlerde bol olduğunu ve ara (CD14+CD16+) monositlerde, tip 2 DC‘lerde ve plazmasitoid DC‘lerde (pDC’ler) az olduğu doğrulanmıştır. Canlı görüntüleme analizi ile hasta monositlerinin CCL-2’ye doğru yönsel göçünde kontrol monositlerinde gözlenene göre güçlü bir bozulma olduğu gösterilmiştir. Tüm hastalardan alınan plazma, serum ve BAL (bronchoalveolar lavage)’de CCL-2 düzeyleri yüksek, sağlıklı kontrollerin plazma, serum ve BAL’sinde seviyelerinde ise düşük gözlenmiş. IFN-γ aracılı bağışıklık değerlendirilmiş ve hastaların hiçbirinde IFN-γ’e karşı otoantikor gözlenmemiş. In vitro olarak CCR2 eksikliği olan hastalardan alınan hücrelerde lökosit IFN-γ üretiminde ve yanıtlarında herhangi bir bozulma olmamıştır. Hastaların hiçbirinde GM-CSF otoantikor seviyesinde anormal bir artış olmadığı gözlenmiştir. Hastalarda toplam kan lökosit ve diferansiyel hücre sayımları, kırmızı kan hücresi sayımı, hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit normal bulunmuştur. Kemik iliği sitolojisi analizleri sonucu granülositik, monositik ve lenfoid soyların oranlarının normal olduğu, klonal retraksiyon veya genişleme veya kötü huylu hücreler olmadığı tespit edilmiştir. Mononükleer fagositlerin erken gelişimini üreten, gelişim yörüngeleri üzerindeki CCR2 ekspresyonunu araştırmak için indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) türevli makrofajlara dayanan bir birincil makrofaj gelişimi modeli kullanılmıştır. Sonucunda CCR2 ekspresyonu, embriyonik hematopoezin çok erken aşamalarında gözlenenlere benzeyen monositik ve dendritik öncü benzeri hücrelerde tespit edilmiş, ancak hemojenik endotelyal hücrelerde veya makrofajlar gibi farklılaşmış hücrelerde tespit edilmemiştir. Dört hastadan enfeksiyonsuz oldukları zamanlarda alınan BAL’ın sitolojik analizleri sonucu bu hastalarda anormal derecede düşük alveoler makrofaj oranları olduğu gösterilmiştir. Sonuçlar, kalıtsal CCR2 eksikliği olan bireylerde PAP’ın, monositlerin bozulmuş göçüne bağlı olarak anormal derecede az sayıda alveoler makrofajın varlığından dolayı olduğu sonucunu desteklemektedir.
Yakın zamanda bildirilen bir yöntem kullanılarak, bir CCR2 antagonistinin varlığında veya yokluğunda sağlıklı kontrol monositlerinden alveolar makrofaj benzeri hücreler (AML’ler) üretilerek monositlerin alveolar makrofajlara farklılaşmasında CCR2’nin potansiyel rolü araştırılmıştır. Hastaların AML’lerinin fagositoz, ROS üretimi, LPS ile uyarılan sitokin üretimi ve GM-CSF ile uyarılan STAT5 fosforilasyonu kapasiteleri, sağlıklı kontrollerden üretilen AML’lerinkine benzer olduğu saptanmıştır. Bu sonuçlar, CCR2 eksikliği olan hastalarda PAP gelişiminin, alveoler makrofaj fonksiyonlarının bozulmasından ziyade, fonksiyonel olarak normal alveoler makrofaj sayısının azalmasına bağlı olduğunu ortaya koymaktadır.
Tüm bulgular ışığında; insan kalıtsal CCR2 eksikliği, yetersiz sayıda alveoler makrofaj ve mikobakteriyel hastalığa yatkınlık içeren bir mekanizma yoluyla akciğer hastalığına yol açmaktadır. Bunun yanı sıra, kalıtsal CCR2 eksikliği veya diğer PAP’a neden olan hastalıkları olan hastalarda belirgin pulmoner lenfosit alımından sorumlu reseptörler tanımlanmamıştır. Bu çalışma CCR2’nin alveoler makrofaj farklılaşmasındaki potansiyel rolünü aydınlatmak, temel mekanizmaları doğrulayabilmek ve bunları kesin olarak karakterize etmek için daha ileri çalışmalar yapılmasına ışık tutmaktadır.
Yazar: Zeynep Balkır
Editör: Elif Duymaz
Referans: Neehus A. L., Carey, B., Landekick, M., Trapnell, B. C., Casanova, J. L., Bustamante, J., (2023), Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease, Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.036
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız) bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
MSc. Bioengineering
BSc. Mathematics