Kanser tedavileri, kanser ile ilişkili biyomolekülleri hedeflemeyi ve kanser dokularındaki onkojenik süreçlerde müdahale etmeyi amaçlamaktadır. Buna bağlı olarak, proteoliz hedefli kimeralar (PROTAC), özellikle kanser dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda hedefe yönelik tedavi için umut verici bir yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. Li ve arkadaşları, PROTAC teknolojisinin gelişimini, kritik onkoproteinlerin hedeflenmesi için çeşitli uygulamaların ortaya konulmasını ve PROTAC’ların mevcut antikanser anti-kanser tedavilerine göre avantajlarını incelemiştir.
PROTAC’lar, hedeflenen protein yapısının bozulması için tasarlanmıştır. Kovalent olarak bağlanmış iki liganda sahip bir PROTAC molekülü, ubikuitin-proteazom sistemi (UPS) tarafından proteazomal yıkıma uğrayacak olan hedef proteinini ve E3 ubikuitin ligazı bir araya getirmektedir. Hücrelerin protein homeostazını korumak için UPS kullanmasından esinlenerek, UPS ile metiyonin aminopeptidaz-2’nin (MetAP-2) bozunmasını indüklemek için fonksiyonel molekül PROTAC-1 tasarlanmıştır. Bu çalışma, canlı hücrelerde UPS yoluyla ilgilenilen proteinin (POI) bozunmasını indükleyen mühendislik tekniği olan PROTAC’ların ilk konseptini ortaya koymaktadır. Daha sonra araştırmacılar, androjen reseptörü (AR), östrojen reseptörü (ER), FK506 bağlayıcı protein (FKBP12) ve aril hidrokarbon reseptörü (AHR) mutasyonlarına bağlı hastalıklara sebep olan proteinleri ortadan kaldırmak için farklı peptit bazlı PROTAC’lar geliştirmiştir.
Bazı küçük kimyasal moleküllerin daha güçlü lipofilik özellik sergilediği göz önüne alındığında, kanser hücrelerini hedefleyen ilk küçük molekül bazlı PROTAC, kimyasal nutlin (E3 ligaz MDM2 inhibitörü) ve PEG (polietilen glikol) bazlı bir aracı ile bağlanmış non-steroid bir AR ligandından (SARM) geliştirilmiştir. Kanser hücrelerini hedefleyen başka bir PROTAC molekülünü sentezlemek için araştırmacılar, metil bestatini kullanarak E3 ligaz inhibitörü-apoptoz-proteininin (IAP) aktivasyonunu sağlamıştır. Böylece, terapötik antikanser tedavilerinde PROTAC’ların kullanımının önü açılmaktadır.
POI spektrumunun genişletilmesi kanser tedavisi için büyük önem taşımaktadır. Küçük moleküller tarafından hedef alınamayan birçok onkojenik proteinin; örneğin RBP (RNA bağlayıcı proteinler)’lerin ve DBP (DNA bağlayıcı proteinler)’lerin spesifik nükleotid sekanslarına bağlanmasından yararlanan araştırmacılar, RBP’lerin ve DBP’lerin bozunmasını indükleyen RNA-PROTAC ve TF-PROTAC’ı geliştirmek için oligonükleotitleri POI ligandları olarak kullanmıştır. Son zamanlarda, ilaçlar tarafından hedeflenemeyen RNA bağlayıcı proteinleri parçalamak için RNA-PROTAC, protein bozunmasının optik kontrolü için FOTOPROTAC ve biyolojik kullanımda verimi arttırmak için CLIPTAC gibi daha fazla alanda avantaj sağlamak için bir dizi yeni PROTAC geliştirilmiştir. Bunun sonucunda, PROTAC ile ilgili bozunma tekniklerinin, onkojenik proteinleri veya RNA moleküllerini spesifik olarak parçalamak için güçlü araçlar olduğu ve klinikte kanser tedavisi için kullanılmasının önemi vurgulanmaktadır.
Özetle, PROTAC konseptinin kurulmasından itibaren etkinliğin artırılması ve hedef kapsamın genişletilmesi PROTAC’ı kanser tedavisi için çekici bir teknik haline gelmiştir. Gelecekte, araştırmacıların kanser ilerlemesini kontrol etmek için kanser terapisinde klinik potansiyel sergileyen PROTAC’ların geliştirilmesine daha fazla odaklanılacağı öngörülmektedir.
Yazar: İrem Doğruoğlu
Editör: Elif Duymaz
Referans: Li, X., Pu, W., Zheng, Q. et al. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) in cancer therapy. Mol Cancer 21, 99 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-021-01434-3.
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
Kadir Has Üniversitesi, biyoinformatik ve genetik departmanında lisans öğrencisi.
Linkedin: https://www.linkedin.com/in/irem-doğruoğlu-681762201