İnsanlarda dişi gametogenezi, intrauterin hayatta oluşan belirli sayıda olgunlaşmamış yumurta hücreleri (oosit) ile karakterizedir ve yumurtalıkta (over) olgunlaşmış yumurta hücrelerinin (ovül) oluşumu, ergenlik (puberte) dönemine kadar Mayoz I’in diploten evresinde duraklatılmaktadır. Kadınlarda vücudun geri kalanı hala sağlıklıyken 30’lu yaşlarda görülmeye başlanan fertilizasyondaki azalmanın hücresel temelleri hala tam olarak bilinmemektedir. Sağlıklı oositlerin salınımı ve fertilizasyondaki düşüş arasındaki ilişkiyi açıklamak için ortaya atılan birkaç hipotezler bulunmaktadır. Bunlardan biri, oositlerin bulunduğu over foliküllerinin stromal dokuya gömülü ve hücre dışı matris (ECM) ile çevrili olması dolayısıyla çeşitli patolojilerle tetiklenen bir kolajen birikimini takiben fibrotik doku oluşumunun gerçekleşebileceği yönündedir. Yapılan son çalışmalarda, kadınlarda menopoz sonrası ve bazı hayvan modellerinde over fibrozu denilen bu oluşumun görülmesi üreme yaşlanması ile ilişkili bir durum olarak önerilmiştir. Fibroz, özellikle akciğer ve karaciğer gibi organlarda yetmezliğe neden olan patolojilerden biridir ve oluşum mekanizmaları arasında yaşlanma ve obezite dahil çeşitli etkenlerle oluşan doku hasarı ve inflamasyon bulunmaktadır.
Umehara ve arkadaşları çalışmalarında, yaşlanmayla birlikte over foliküllerinde artan kolajen birikiminin sağlıklı oositlerin salınımını engelleyebileceği düşüncesinden yola çıkarak overdeki fibrotik yapıların tersine çevrilebilirliğini ve sonuç olarak fertilizasyonu iyileştirilebilirliğini araştırmıştır. Çalışmada öncelikle over fibrozunun tersine çevrilebilirliğini araştırmak için üreme çağındaki 15 aylık dişi fareler anti fibroz ilaçlar olan pirfenidon ve nintedanib ile tedavi edilmiştir. Yumurtlama ve oosit sayısı, kontrol grubu olan ve tedavi edilmeyen genç ve araç (vehicle) dişi farelerle kıyaslanmıştır. Gonadotropin stimülasyonu sonrasında over diseksiyonu ve dokuların Picrosirius kırmızısı (PSR) boyanması ile fare modellerinde kolajen I/III seviyeleri ölçüldüğünde pirfenidon ile tedavi edilen grupta yerleşik over fibrozunun gerilediği tespit edilmiştir. Araştırmacılar sonrasında doğurganlığın azalmaya başladığı ancak ovülasyonun devam ettiği 12 aylık fareleri (yaklaşık 35 insan yılına tekabül ediyor) incelediğinde kolajen birikiminin ve over fibrozunun sanılanın aksine genç yaşta başladığını gözlemlemiştir. Aynı farelere uygulanan pirfenidon tedavisi fibrozu azaltarak oosit sayısını artırmıştır; ancak genç farelerde ovülasyonu etkilememiştir.
Mitokodriyal disfonksiyon, kronik inflamasyonun önemli bir etkeni olarak over fibrozunda mitokondriyal uyarılmanın etkilerini araştırmak için yaşlı ve obez fare modelleri anti fibroz ilaçlarla birlikte mitokondriyal uyarıcı olduğu bilinen BGP-15 [(O- [3-piperidino-2-hidroksi-1-propil]-nikotinik amidoksim)] ile tedavi edilmiştir. Analiz sonucunda pirfenidonunkine benzer etkilerle sonuçlanan BGF-15 tedavisi, oosit sayısını artırarak over fibrozunu azaltımıştır; ancak kontrol grubu olan genç farelerde. over fonksiyonunu etkilememiştir.
Araştırmacılar, metabolik bozukluklara yol açan bir etmen olarak obezitenin over fibrozuna etkisini obez (BMI >36 g) ya da üreme çağında (12 ay) olan fare kolonilerinde over stromal hücrelerini in vitro olarak incelemiştir. Elde edilen veriler, üreme çağındaki dişilerden alınan hücrelerin mitokondriyal solunum, glikoliz ve yağ asidi oksidasyonu ile ölçülen enerji metabolizmasında bozulma olduğunu doğrulamıştır; bununla birlikte BGP-15 tedavisi bu değişiklikleri kısmen tersine çevirmiştir. Ek olarak, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiği bilinen metformin ve MitoQ tedavi edilen bu farelerde over fibrozunun azaldığı; ancak obez grubunda ovülasyonun yalnızca önemli ölçüde iyileştiği saptanmıştır. Analizler sonucunda BGP-15 ile tedavinin hem yaşlı hem de obez farelerde yukarı düzenlenen kolajen üreten genlerin ekspresyonunu azaltmadığı ancak kolajeni parçalayan bir enzim olan MMP13 (matris metalloproteinaz 13) seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir. BGP-15’in etkilerinin kolajen üretimini etkilemeden aşırı kolajenin uzaklaştırılması şeklinde gerçekleştiği önerilmiştir; bununla birlikte BGP-15 tedavisi yaşlı ve obez farelerde bazı inflamasyon ve oksidatif stres belirteçleri ile ER (endoplazmik retikulum) stresini de azaltmıştır.
Son olarak, over fibrozunun mitokondriyal biyoenerjideki altta yatan kusurlarla bağlantılı olduğunu düşünen araştırmacılar, sağlıklı genç fareleri mitokondriyal aktiviteyi bozan bir molekül olan rotenon ile tedavi ettiklerinde, yüksek fibroz dahil olmak üzere obez ve yaşlı farelerdekilere benzeyen over disfonksiyonu belirtileri oluştuğunu tespit etmiştir.
Bu çalışma, over disfonksiyonunun fibrozis ile bağlantılı olduğunu ve inflamasyonu ve/veya mitokondriyal disfonksiyonu hedef alarak başarılı bir şekilde tedavi edilebileceğini göstermektedir. İnsanlarda doğrulanırsa, bu sonuçlar hızlandırılmış over yaşlanmasının ve muhtemelen diğer yaşlanma türlerinin tedavisinde yeni bir yaklaşım geliştirebileceği düşünülmektedir.
Yazar: Ümmühan Şaş
Editör: İrem Coşkuntan
Referans: Umehara, T. , Winstanley, Y. E. , Andreas, E. , Morimoto, A. , Williams, E. J. , Smith, K.M. , Carroll, J. , Febbraio, M. A. , Shimada, M. , Russell, D. L. , Robker, R. L. (2022). Female reproductive life span is extended by targeted removal of fibrotic collagen from the Mouse ovary. Science Advances, 8(24), https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn4564
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
