Herediter (germline) mutasyonlar, ebeveynlerden çocuklara aktarılan ve çocuğun her hücresinde bulunan mutasyonlardır. Karaciğer hastalıkları, karaciğerin sentetik ve metabolik faaliyetlerini normal olarak yerine getirememesi olarak tanımlanabilmekte ve fizyolojik, çevresel, kalıtsal sebeplerden kaynaklanabilmektedir. Bu hastalıklar, artan mortalite ve morbidite oranları ile önemli bir sağlık sorunu grubudur. Özellikle obezite ilişkili alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ve nonalkolik Steatohepatit (NASH), organ nakline ihtiyaç duyulan klinik bir tablo ile seyretmektedir.
Niek Verweij ve arkadaşları, nadir protein kodlama varyantlarının karaciğer fenotipleriyle ilişkili olduğu genleri belirlemek için çok aşamalı bir ekzom dizilime ve genetik ilişki analizi gerçekleştirmiştir. İlişkilendirmeleri daha da karakterize etmek için in vitro deneyler yapılmıştır. Çok aşamalı bir yaklaşım kullanılarak, nadir kodlama alellerinin yükünün karaciğer fenotipleri ile ilişkili olduğu genleri belirlemek için 500.000’den fazla kişide ekzom dizilemesi gerçekleştirilmiştir. Yüz binlerce kişinin ekzomlarının dizilenmesi, tek genlerdeki nadir kodlayan alel koleksiyonları ile hastalığa karşı koruma arasındaki ilişkileri bulma fırsatı sağlamıştır.
Çok aşamalı analiz, çeşitli karaciğer hastalığı tiplerine sahip 24.944 hastayı ve karaciğer hastalığı olmayan 490.636 kontrolü kapsamak üzere karaciğer aminotransferaz seviyeleri hakkında mevcut verilere sahip toplamda 542.904 kişiyi içermektedir. 1. aşamada, genomdaki her gen için, nadir kodlama alellerinin yükünün, hepatosellüler hasar ve hastalığın bir biyobelirteci olan alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri ile ilişkilerini tahmin edilmiştir. 2. aşamada ise, başka bir aminotransferaz olan aspartat aminotransferaz (AST) aracılığıyla aşama 1 ile alakalı olan ilişkiler doğrulanmıştır. 3. aşamada, bunların karaciğer hastalığı ile ilişkileri tahmin edilmiştir. Elektronik sağlık kayıtlarından, karaciğerin histopatolojik değerlendirmesi, UK Bank‘daki karaciğer RNA dizileme (RNA-seq) ve insan HepG2 ve HuH-7 hepatoma hücre hatlarını içeren in vitro deneylerden elde edilen veriler kullanılarak CIDEB ve karaciğer fenotipleri arasında bulunan ilişkiler tanımlanmıştır.
Bu analizler sonucunda; APOB, ABCB4, SLC30A10 ve TM6SF2‘deki nadir kodlama varyantlarının artan aminotransferaz seviyeleri ve artan karaciğer hastalığı riski ile ilişkili olduğu bulmuştur; ayrıca hepatik lipid damlacıklarında bulunan yapısal bir proteini kodlayan CIDEB‘deki (Cell Death Inducing DFFA Like Effector B) varyantların da koruyucu bir etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir. Ek olarak, CIDEB‘deki nadir kodlama varyantları herhangi bir nedene bağlı siroz dahil olmak üzere farklı şiddet derecelerinde karaciğer hastalığı riskinde azalma ile de ilişkilendirilmiştir.
Sonuç olarak, yüz binlerce insanda ekzom dizilimini içeren bu analizlerin, karaciğer sirozu gibi insan hastalıklarından korunma ile ilişkili protein kodlayan nadir genetik varyantların tanımlanmasını sağlayarak yeni terapötik hedeflerin keşfi için stratejilere öncülük edeceği düşünülmektedir.
Referans: Verweij, N., Haas, M.E., Nielsen, J.B., Sosina, O.A., Kim, M., Akbari, P., De, T., Hindy, G., Bovijn, T., Persaud, T., Miloscio, L., Germino, M., Panagis, L., Watanabe, K., Mbatchou, J., Jones, M., LeBlanc, M., Balasubramanian, S., Lammert, C., Enhörning, S., Melander, O., Carey, D.J., Still, C.D., Mirshahi, T., Rader, D.J., Parasogluo, P., Walls, J.R., Overton, J.D., Reid, J.G., Economides, A., Cantor, M.N., Zambrowicz, B., Murphy, A.J., Abecasis, G.R., Ferreira, M.A.R., Smagris, E., Gusarova, V., Sleeman, M., Yancopoulos, G.D., Marchini, J., Kang, H.M., Karalis, K., Shuldiner, A.R., Della Gatta, G., Locke, A.E., Baras, A. & Lotta, L.A. (2022). Germline Mutations in CIDEB and Protection against Liver Disease. The New England Journal of Medicine, 387:332-344. DOI: 10.1056/NEJMoa2117872
Yazar: Buket Yüksekbaş
Editör: Ece Güven
-Bioinforange Bilimsel Haber Merkezi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
Bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
