Lipoprotein(a) [LP(a)], LPA [apolipoprotein(a)] geni tarafından kodlanan, lipoprotein benzeri düşük yoğunluklu bir moleküle bağlı ve kolesterolden zengin içeriğiyle büyük bir glikoproteindir. Lipoprotein(a)’nın kan dolaşımındaki artan seviyelerinin gerek epidemiyolojik gerekse genetik çalışmalarda aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski ile nedensel bir ilişki içinde olduğu gösterilmiş olsa da dolaşımındaki konsantrasyonunu azaltmak için onaylanmış farmakolojik tedaviler bulunmamaktadır.
O’Donoghue ve arkadaşları, mesajcı RNA (mRNA) düzeyinde LPA genini kesintiye uğratarak hepatositler içinde birikmesini önleyen bir küçük interferans RNA (siRNA) olan olparisanın, randomize ve plasebo kontrollü OCEAN(a)-DOSE (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein[a] Reduction–Dose Finding Study) Faz II klinik çalışmasını gerçekleştirmiştir. Çalışmaya, serum LP(a) seviyeleri 150 nmol/L’den yüksek olan ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü olan 18 ila 80 yaş arası 281 hasta (plasebo grubu: 54, olpasiran grubu: 227) dahil edilmiştir. Bu katılımcılar, 48 haftalık bir süre boyunca deri altından (subkutan) uygulanan dört doz olpasiran (10 mg, 75 mg, 225 mg her 12 haftada bir) ve her 24 haftada bir 225 mg veya eşdeğer plasebo almak üzere 1:1:1:1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmanın sonuçlarında birincil nokta olarak başlangıçtan 36. haftaya kadar LP(a) seviyelerindeki değişim yüzdesi, ikincil nokta olarak dozajlama sonundaki serum LP(a) konsantrasyonu değişimi değerlendirilmiştir.
36 haftalık ortalama değişim yüzdesi plasebo grubu LP(a) konsantrasyonu için %3.6 değerinde artış göstermiştir. Olpasiran grubu LP(a) seviyelerinde ise düşüşler yaşanmıştır. LP(a) konsantrasyonundaki plasebo için ayarlanan değişimler 12 haftada bir 10 mg’lık dozla -%70.5 (%95 GA, -75.1 ila -65.9) ve -%97.4 (%95, GA, -102.0) olarak gözlenmiştir. Hastalar arası daha yüksek doz uygulamalarında farmakodinamik yanıtta belli seviyede değişiklikler olmuştur. LP(a) konsantrasyonunda gözlenen azalma yüzdesi, medyan LP(a) ve LDL (düşük yoğunluklu lipoprotein) kolesterol konsantrasyonlarına göre tanımlananlar ile daha önceden belirlenen diğer gruplar arasında tutarlı çıkmıştır. 48. haftada, plaseboya kıyasla olpasiran ile LP(a) konsantrasyonunda ortalama yüzde değişim 12 haftada bir 10 mg doz ile -%68,5 (%95 GA, -74.3 ila -65.9) ve -%96.1 (%95) olarak kaydedilmiştir. Hastalara uygulanan yüksek dozlarda aşırı duyarlılık ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonları görülmüştür. Bu durumların şiddeti düşük olup uygulama anından sonraki 48 saat içinde geçen olaylar olarak rapor edilmiştir. Olpasiran tedavisinde en sık görülen yan etki, enjeksiyon uygulanan bölgede ağrı oluşumudur. Gözlenen bu yan etki üç hastada olpasiran tedavisinin durdurulmasına sebep olmuştur. Daha sonra bu üç hastanın önceden dermatolojik sorunlar yaşadığı tespit edilince araştırmacılar bu durumu değerlendirmeye eklememiştir. Tüm süreç boyunca tedavi denemelerinde hiçbir hasta kardiyovasküler sebeplerden ölmemiş, plasebo grubunda yer alan bir hasta kardiyovasküler dışı sebepten ölmüştür.
Özetle, aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, RNA etkileşimi yoluyla lipoprotein(a) düzeylerini önemli ölçüde azalttığı gösterilen olparisan bu hastalarda umut verici bir tedavi adayı olarak değerlendirilmiştir.
Yazar: Esma Erden
Editör: İrem Coşkuntan
Referans:O’Donoghue, M. L., Rosenson, R. S., Gencer, B., López, J. A. G., Lepor, N. E., Baum, S. J., Stout, E., Gaudet, D., Knusel, B., Kuder, J. F., Ran, X., Murphy, S. A., Wang, H., Wu, Y., Kassahun, H., Sabatine, M. S., & OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators (2022). Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. The New Englandjournal of medicine, 387(20), 1855–1864. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211023
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
