Lyme hastalığı, gram-negatif ve helikal kıvrımlı spiroketlerden biri olan Borreliela burgdorgeri bakterisinin sebep olduğu ve erken dönemde tedavi edilmediğinde kalıcı sinir hasarı ile seyreden bir hastalıktır. Hem iklim krizinin bir sonucu olarak mevsimlerin uzaması hem de insan yaşam alanlarının farklılaşması nedeniyle, B. burgdorgeri ile birlikte Lyme hastalığına yol açan diğer Borreliela türlerinin de (B. garinii ve B. Afzelii) vektörü olan kene popülasyonunun konakçı ile teması ve habitattaki coğrafi dağılımları artmaktadır. Günümüzde artan Lyme hastalığı insidansı ve geniş spektrumlu tedavi ajanlarının kullanılması nedeniyle bağırsakta oluşan mikrobiyom düzensizliği ile birlikte gelişen bakteriyel direnç, hastalıkla mücadelede yeni terapötiklerin araştırılmasını gerektirmektedir. Çoğu geniş spektrumlu antibiyotik sınıfı, bakterilerle mantarlar arasında bir geçiş formu olan, toprakta yaşayan ve antimikrobiyal özelliğe sahip gram pozitif aktinomisetlerden keşfedilmiştir; ancak bu organizmalar dar spektrumlu terapötikler geliştirmek için araştırılmamıştır.
Leimer ve arkadaşları, doğadaki evrimin seçici antimikrobiyal etkiye sahip bileşenleri değiştirebileceği hipoteziyle, aktinomisetleri B. Burgdorgeri’ye hedefledikleri bir çalışma gerçekleştirmiştir. Araştırmacılar, sıvı kültürde fermente ettikleri 452 aktinomiset suşu ekstraktını gram pozitif Staphylococcus aureus (kontrol grubu) ve B. Burgdorgeri (çalışma grubu) organizmalarında seçici bir ekran oluşturarak taradıklarında, 6’sının B. burgdorferi‘ye karşı seçici olduğunu belirlemiştir. İlginç bir şekilde, spirokete karşı güçlü ve seçici aktivite gösteren ekstraktın yaygın ve iyi çalışılmış bir Streptomyces türü olan Streptomyces hygroscopicus olduğu bulunmuştur. Daha sonra S. hygroscopicus ekstraktının, HPLC (yüksek performanslı sıvı kromatografisi) yöntemi ile aktivitesi analiz edilmiştir. LCMS (sıvı kromatografi-kütle spektrometresi) ve NMR (nükleer manyetik rezonans) yöntemlerinin kombinasyonuyla yapılan yapısal analiz sonuçları bir AntiBase veritabanında değerlendirildiğinde, antimikrobiyal etki gösteren aktif bileşiklerden birinin eski ve terkedilmiş bir antibiyotik olan higromisin A olduğu gözlenmiştir. Araştırmacılar, spiroketlere, insan patojenlerine ve kommensallere karşı kullanılan ilgili terapötik ajanlarla S. hygroscopicus‘dan izole ettikleri higromisin A’nın, MIC (minimum inhibitör konsantrasyonu) değerleri üzerinden aktivite spektrumunu karşılaştırdıklarında, spiroketlere karşı oldukça yüksek etkinlik gösterdiğini keşfetmiştir.
Higromisin A, bakteriyel ribozomun peptidil transferaz merkezini (PTC) hedefleyerek protein sentezini inhibe eden bir antibiyotiktir. E.coli ribozomunda yapılan in vitro analizler, higromisin A’nın çok düşük konsantrasyonlarda bile protein sentezini durdurduğunu göstermiştir; ancak bu sonuç, molekülün spiroketlere karşı seçici etkisini açıklayamamıştır. Araştırmacılar ileri analizler sonucunda, higromisin A’nın, bir nükleosit taşıyıcı tarafından B. burgdorferi‘ye taşındığını bulmuştur ve bu mekanizmanın spiroketler üzerine seçici etkiye neden olduğunu öngörmüştür. Akut Lyme hastalığının modellendiği CH3 farelerde çalışmalarına devam eden araştırmacılar, higromisin A’nın, farelerde oral kullanım ile spiroket enfeksiyonunu etkili bir şekilde engellediğini; bununla birlikte bağırsak mikrobiyomu üzerinde de minimal bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Bu özellikler, higromisin A’yı Lyme hastalığının hedefe yönelik tedavisi için çekici bir aday yapmaktadır. Küresel anlamda, antibiyotik kullanıma bağlı patojen direnci ile birlikte artan maliyetler, sağlık sisteminde önemli bir yük oluşturmakla birlikte hastaların etkin bir şekilde tedavi edilmesini de engellemektedir. Eski bir antibiyotik olan higromisin A’nın Lyme hastalığı gibi daha önce hedeflenmediği bir enfeksiyöz hastalıktaki güçlü etkisi ve minimal yan etkisi, patojen spesifik terapötik ilaç keşfinde eski moleküllerin de tekrar gözden geçirilmesi gerekliliğine dair ilk kanıtları sunmaktadır.
Yazar: Yağmur Güzel
Editör: İrem Coşkuntan
Referans: Leimer, N., Wu, X., Imai, Y., Morrissette, M., Pitt, N., Favre-Godal, Q., Iinishi, A., Jain, S., Caboni, M., Leus, I. V., Bonifay, V., Niles, S., Bargabos, R., Ghiglieri, M., Corsetti, R., Krumpoch, M., Fox, G., Son, S., Klepacki, D., … Lewis, K. (2021). A selective antibiotic for Lyme disease. Cell, 184(21), 5405-5418.e16. https://doi.org/10.1016/J.CELL.2021.09.011
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlemesi ile hazırlanmaktadır.
