Östrojen reseptör alfa (ERα), hem östrojen hormonunun hücresel aktivasyonu için gerekli olan bir reseptör hem de meme kanseri vakalarının %70’inden fazlasında anahtar sürücü (key driver) rolü üstlenen bir transkripsiyon faktörüdür. Son yıllarda yapılan çalışmalar, ERα’nın ağırlıklı olarak nükleustaki transkripsiyonel düzenleme işlevi ve meme kanseri gelişimindeki etkileri üzerinde yoğunlaşmıştır. ERα’nın nükleer fonksiyonunu inhibe eden östrojen antagonisti bir terapötik (tamoksifen), meme kanserinde ilk basamak tedavi olarak uygulanmaktadır; ancak hastaların birçoğunda görülen nüks nedeniyle hem ERα inhibisyonu sağlanamamakta hem de tümör dokusunda bu ilaca karşı direnç gelişmektedir. Kanonik olmayan RNA bağlayıcı proteinler (RBP), sitoplazmada bulunan RNA moleküllerini kendilerine bağlayarak işlevlerini arttıran ya da farklı işlevler kazanarak pleiotropik etki gösteren moleküllerdir. Araştırmalar RBP’lerin post-transkripsiyonel düzenleme gibi önemli biyolojik süreçlerde anahtar faktörler olduklarına işaret etmektedir.
Xu ve arkadaşları, nükleus ve sitoplazma arasında yer değiştirme (translokasyon) eğilimi gösteren ve çoğunlukla DNA’ya bağlanma aktivitesi incelenen ERα’nın sitoplazmadaki fonksiyonlarına ışık tutmak amacıyla gerçekleştirdikleri çalışmalarında, ERα’nın RNA metabolizma düzenleyicisi olarak daha önceden bilinmeyen bir işlevini göstermiş ve molekülün kanonik olmayan bir RBP olduğunu keşfetmiştir. Araştırmacılar ilk olarak, ERα’nın nükleus dışındaki etkileşimlerini incelemek için ERα+ MCF7 meme kanseri hücre hattında immünopresipitasyon (immüno-çökeltme) tekniğini takiben kantitatif kütle spektrometrisi analiziyle ERα protein interaktomunu tanımlamıştır. Analiz sonucunda molekül ile etkileşime giren protein kategorisinin RBP’ler olduğu gözlenmiştir. ERα+ ( ERα eksprese eden) MCF7 ve T47D meme kanseri hücre hatlarında gerçekleştirdikleri analizler sonucunda ERα’nın RNA’ya bağlandığı gösterilmiştir. ERα’nın RNA hedeflerini belirlemek için CLIP (ultraviyole radyasyon çapraz bağlama ve immünopresipitasyon) yöntemi kullanılmıştır. Genom çapında CLIP dizileme (CLIP-seq) ve fonksiyonel CRISPRi (CRISPR interferaz) ekranı analizleri, ERα’nın yüzlerce onkojenik mRNA ile etkileşimini karakterize etmiştir.
ERα’nın hücresel stres yanıtında rol oynayan ve tümör ilerlemesine de katkıda bulunan bir grup geni (eIF4G2, MCL1 ve XBP1) transkripsiyon sonrası seviyede düzenleyebileceğini tespit eden araştırmacılar, bir sonraki aşamada bu genlerin meme kanserindeki ifade durumlarını incelemiştir ve meme kanseri dokularında hedef genlerin ifadelerinin normal dokulara kıyasla daha yüksek olduğunu gözlemiştir. In vitro olarak RNA bağlama alanı (RBD) mutant MCF7 ve T47D hücre hatları ile in vivo olarak ksenograft fare modellerinde ERα’nın RNA bağlama fonksiyonunun meme kanserindeki etkileri incelendiğinde, tümör büyümesini baskılayıcı bir fonksiyonu olduğu; bununla birlikte ERα’nın DNA bağlama aktivitesinin değişmediği bulunmuştur. Bu bulgular, ERα’nın RNA bağlama fonksiyonunun meme kanseri gelişimine katkıda bulunduğuna işaret etmektedir.
Bu çalışma, ERα’nın bilinen işlevleri dışında, çok yönlü bir RBP olduğuna dair ilk kanıtları sunmaktadır. Meme kanseri moleküler temellerinde ilaç direnci ve tümör gelişimi ile ilgili pek çok soru işareti barındırsa da elde edilen veriler, ERα’nın RBP fonksiyonunun hastalıkta terapötik araştırmalar için yeni bir hedef olabileceğini göstermektedir.
Yazar: Merve Girgin
Editör: İrem Coşkuntan
Referans: Yichen Xu, Peiwei Huangyang, Ying Wang, …,Sohit Miglani, Hani Goodarzi, Davide Ruggero, (2021), ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance, Cell 184, 5215–5229. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036
Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20 Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlemesi ile hazırlanmaktadır.
