Erişkin hipokampal nörogenez süreci, yaşam boyu beyinde nöral kök hücrelerden yeni fonksiyonel nöron üretimi olarak tanımlanmaktadır. Bu süreçte aktive edilmiş nöral kök hücreler, çoğalan ara nöral progenitörler (IPC’ler) ve nöroblastlar üretilerek, zamanla olgunlaşan post-mitotik olgunlaşmamış dentat granül hücreler (imGC’ler) oluşmaya başlamaktadır. Yetişkin hipokampal nörogenezden kaynaklanan imGC’ler beyin işlevlerinde ve plastisitede rol oynamaktadır; bu yüzden imGC’lerin moleküler özelliklerinin tanımlanması önem arz etmektedir.
Zhou ve arkadaşları çalışmalarında, makine öğrenmesine dayalı tek çekirdekli RNA dizileme (snRNA-seq) gerçekleştirilerek imGC’leri tanımlayıp insan hipokampüsündeki yoğunluklarını hesaplanmıştır. İnsan imGC’lerin yaygın görülen moleküler niteliklerini belirlemek için yaşa bağlı transkripsiyonel dinamikleri fare modeli ile karşılaştırmalı olarak incelenmiş ve hücresel işlevsellik, niş etkileşimleri ve hastalık ilişki düzeylerindeki değişiklikler belirlenmiştir. Alzheimer hastalığında ise gen ekspresyonlarında değişiklik gözlenerek imGC sayılarında bir azalma tespit edilmiştir.
İnsanlarda ilk olarak yetişkin doğumlu dentat granül hücreleri (mGC’ler), yenidoğan hücreleriyle tarihlenen nükleozid analogları ile radyokarbon tarihleme yaklaşımı kullanılarak karakterize edilmiştir. Deneyler sonucunda ise yetişkin insan dentat girusunda olgunlaşmamış nöronların hem varlığı hem de varlığına karşı immüno-histolojik kanıtlar sağlanmıştır ve doublecortinin (DCX) ile immün boyama vasıtasıyla tayin edilmiştir. Ayrıca insan hipokampusundaki olgunlaşmamış nöronların sınırlı sayıda belirteçlere sahip olmasından kaynaklanan problemlerden dolayı daha fazla araştırma yapılması ve analizler için yeni yaklaşımların bulunması gerektiği belirtilmiştir. Yapılan son deneylerle beraber bu problemi ML’ye dayalı analitik bir yaklaşımla desteklenen snRNA-seq ile insan hipokampusundaki olgunlaşmamış nöronal özelliklere sahip nöronların varlığı, bulunma sıklığı ve moleküler özellikleri aydınlatılmıştır.
Çalışmada, snRNA-seq analizi yöntemiyle tüm transkriptom temelinde in silico bir yöntem olan bilgisayar modellemesi yoluyla bir hücre alt tipi tanımlanmıştır ve yaşam boyunca imGC’lerin dinamik moleküler özellikleri gösterilmiştir. Böylece, imGC’lerin daha fazla yoğunlukta gelişerek, nörogenez ve plastisite gibi olgunlaşmamış nöronal işaretlerle ilgili transkriptleri ifade ettikleri keşfedilmiştir. Ek olarak, imGC’ler ve mGC’ler arasında gözlemlenen önemli farklılıklar, imGC’lerin beyin işlevlerine benzersiz katkılarının olduğunu desteklemiştir ve yenidoğan olgunlaşmamış nöronlarında zenginleştirilmiş STMN1 (Stathmin 1) geni için veri kümeleri oluşturulmuştur. Diğer bir sonuç ise hem insanlarda hem de farelerde süreç boyunca farklı transkripsiyonel dinamiklerin türler arası varyasyonları belirlenmiştir. Alzheimer hastalığında da imGC’lerin sayıca azaldığı, değişen gen ekspesyonu ve nişte hücrelerle olan etkileşiminin azaldığı gösterilmiştir. Toplu olarak çalışma sonuçları, yeni nöronların düşük frekanslarda da olsa üretildiğini; ancak uzun süreli nöronal olgunlaşma sergilediğini, bunun da olgunlaşmamış nöronal özelliklere sahip önemli sayıda nöronun birikmesine yol açan bir modeli desteklediğini vurgulamaktadır. Yetişkin nörogenezinin işlevi, kendi başına çoğalan nöral progenitörlerden ziyade, öncelikle olgunlaşmamış nöronların benzersiz özelliklerinden kaynaklanmaktadır.
Özetle bu çalışma, yaşam süresi boyunca insan imGC’lerinin moleküler manzarasını ortaya koymakta; işlevleri ve hastalıklarla ilişkisini gelecekteki araştırmaları kolaylaştıracak kaynaklar ve yöntemler sağlamaktadır.
Yazar: Gizem Karayalçın
Editör: Ecem Görkey
Referans: Zhou, Y., Su, Y., Li, S. et al. Molecular landscapes of human hippocampal immature neurons across lifespan. Nature 607, 527–533 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04912-w
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlemesi ile hazırlanmaktadır.
