Nadir hastalıklar, tek başlarına sık rastlanılmasa da yaklaşık 10.000 hastalıktan oluşan bir gruptur ve %80’inden fazlası genetik bir anomaliden kaynaklanmaktadır. Bu hastalıkların yönetimi oldukça zor ve maliyetlidir. Günümüzde nadir hastalık sahibi çocukların 1/3’ü 5 yaşına gelmeden hayatını kaybetmektedir ve bu noktada hastalığın erken teşhisi önem arz etmektedir. Yeni nesil dizileme teknolojilerinin keşfi nadir hastalıkların teşhisinde son yıllarda belirgin bir fark yaratsa da hala bu hastalar standart tanı testleri dışında moleküler analizlerden yoksun bir şekilde nadir hastalıklarla mücadele etmektedir.
2013 yılında Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Servisi (National Health Service, NHS) tarafından başlatılan 100.000 Genom Projesi, nadir hastalıklar, kanser ve enfeksiyonlarda genom dizilemenin tanıdaki rolünü araştırmak için tasarlanmıştır. Yakın zamanda yayımlanan ön raporda bir dizi nadir hastalığın teşhisinde verimli bir artış gözlendiği bildirilmiştir. 100.000 Genom Projesi kapsamında gerçekleştirdikleri bir pilot çalışmada araştırmacılar, geniş bir nadir hastalık yelpazesinde ve tanı almamış 4660 katılımcıda (2183 proband ve 2477 aile üyesi) 161 gen bozukluğunu incelemiştir. Tüm katılımcıların verileri elektronik ortamda bulunan sağlık kayıtlarından elde edilmiş ve multi-peta baytlarca depolama alanına sahip bir bilgisayar ortamında (Genomics England araştırma ortamı) saklanmıştır. Katılımcılara ait veriler daha önce yapılmış olan standart testler, tek gen testleri, karyotipleme, tek nükleotid polimorfizmi dizileri, yeni nesil dizileme panelleri ve ekzom dizileme gibi analizleri içermektedir. Nadir hastalıklara özgü modellemeler de İnsan Fenotip Ontolojisi (HPO) karakterizasyonuyla kaydedilmiştir.
Nadir hastalıklar için NIHR BioResource (Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü) ile ortaklaşa yürütülen pilot çalışmada, katılımcıların kanlarından izole edilen DNA materyalinden tüm genom dizileme (WGS) gerçekleştirilmiştir. WGS okumaları, GRCh37’ye (Genome Reference Consortium human genome build 37) göre gerçekleştirilmiştir ve Platypus yazılımı aracılığıyla aile tabanlı tek nükleotid varyantları (SNV’ler) ve insersiyonlar/delesyonlar (indel’ler), otozomal kromozomlar, mitokondriyal genom ve X kromozomunda analiz edilmiştir. Oluşturulan otomatik bir analitik işlem hattında genomun kodlama bölgelerindeki çeşitli değişikliklere karşı filtreler uygulanarak verimsiz bir önceliklendirme ve hatalı teşhis olasılıkları sınırlandırılmıştır.
Araştırmacılar, nadir hastalık fenotipleriyle eşleşen genlerdeki daha önce literatürde tanımlanmamış (yeni) tanısal varyantları saptamak için (de novo dahil) kodlayan ve kodlamayan genomik bölgeleri araştırmıştır. Bulgular, R ve Stata biyoenformatik yazılımları ile analiz edilmiştir.
Ön pilot çalışmanın sonucunda, probandların %25’ine genetik tanı konulmuştur ve genotipleri ClinVar deposuna (erişim numaraları, SCV001759972 ve SCV001760540) yerleştirilmiştir. Bulgular, genom dizilimi ile nadir hastalıklar için artan bir tanısal faydaya işaret etmiştir ve bu fayda katılımcıların daha önce genetik test yaptırıp yaptırmadığına bakılmaksızın gerçekleşmiştir (teşhis verimi; test yaptırmış olanlar arasında %31 ve yaptırmamış olanlar arasında %33). Ek olarak, genetik tanı konanların 1/4’ünde hemen klinik eyleme geçirilebilirlik şansı tespit edilmiştir. Çalışmada standartlaştırılmış prosedürlere Mendelian (monogenik) kalıtım ya da tek gen etiyolojik faktörler eklendiğinde teşhis verimliliğinin daha da arttığı (%35) görülmüştür.
Sonuç olarak kısa okumalarla gerçekleştirilen WGS nadir hastalıkların teşhisinde bir verimlilik artışına yol açmaktadır; ancak araştırmacılar tarafından uzun okumaların gerçekleştirilmesinin kısa okumanın sınırlarını genişletmede faydalı olacağı belirtilmektedir. Nadir hastalıkların tespitinde WGS yöntemi erken tanı için öne çıkan bir platformdur ve hastaların bakımında gerekli bir yaklaşım olarak görünmektedir.
Yazar: Gizem Karayalçın
Editör: İrem Coşkuntan
Referans: 100,000 Genomes Project Pilot Investigators, Smedley, D., Smith, K. R., Martin, A., Thomas, E. A., McDonagh, E. M., Cipriani, V., Ellingford, J. M., Arno, G., Tucci, A., Vandrovcova, J., Chan, G., Williams, H. J., Ratnaike, T., Wei, W., Stirrups, K., Ibanez, K., Moutsianas, L., Wielscher, M., … Caulfield, M. (2021). 100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care – Preliminary Report. The New England Journal of Medicine, 385(20), 1868–1880. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035790
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlemesi ile hazırlanmaktadır.
