Kanser, bir hücredeki mutasyonlar nedeniyle gelişme uyarılarını sınırsızca alması ve çoğalmasıyla başlayan, hücresel ve moleküler pek çok mekanizmanın dâhil olduğu malign (kötü huylu) bir hastalıktır. GLOBOCAN 2020 verilerine göre, dünya çapında büyük bir morbidite ve mortalite nedenidir; bu nedenle kanserin erken teşhis ve tedavisi, sağkalım ve yaşam koşullarının iyileştirilmesini sağlayan hayati yaklaşımlar sunmaktadır. Biyobelirteç kavramı, hücresel dinamikleri tespit edebilen biyolojik molekülleri tanımlamaktadır; ayrıca kanser teşhis ve tedavisinde önemli bir yere sahiptir. Klinik uygulamalar için kanser biyobelirteçlerinin tespiti mikrodizileme, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), yeni nesil dizileme (NGS), yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ve kütle spektrometresi (MS) gibi birçok farklı teknik ile yapılabilmektedir.
1. Biyobelirteç Kaynakları Farklı kanser türleri için biyobelirteçler minimal invaziv (girişimsel) yöntemlerle toplanan örneklerle ölçülebilmektedir. Çeşitli vücut sıvıları ya da hücresel bileşenler kanser biyobelirteci geliştirilmesi ve tespitinde bir arayüz görevi görmektedir:
- Tükürük: Tükürük örneklerinde akciğere ait anormal epitel hücreleri tespit edilebilmektedir. Erken akciğer kanseri teşhisinde kullanılan LuCED® testi buna örnektir; ayrıca analiz zorlukları ND-EES-MS gibi yüksek teknolojiler ile ortadan kaldırılmıştır.
- Nefes: İçerdiği uçucu organik bileşikler (VOC’lar) nedeniyle hastalarda tümör karakterizasyonu için kullanılabilen bir örnektir. Mide kanseri hastalarının nefes analizlerinde aseton, izopren ve hekzadekan seviyelerinde artış gözlenmiştir.
- İdrar: İdrarda bulunan metabolizma ürünleri ve sistemik atıklar, prostat, mesane, endometriyal, yumurtalık ve rahim ağzı kanserleri gibi türlerde idrarı en sık kullanılan biyobelirteç kaynaklarından biri kılmaktadır.
- Ter ve Gaita (Dışkı): Ter, kanserin erken teşhisinde ya da nükslerin tespitinde fayda sağlayacak metabolitler içermektedir. Gaita ise içerdiği proteinler, VOC’lar ve insan mikrobiyomu sayesinde kolorektal kanser başta olmak üzere çeşitli neoplazilerde immünoterapiye yanıt değerlendirmesinde kullanılmaktadır.
- Kan ve Likit Biyopsi: Kan, içerdiği hücresel ve hümoral bileşenler ile biyobelirteç tespitinde en çok kullanılan örnek olarak, pek çok hastalığın teşhisinde, izlenmesinde ve tedavisinde önemli bilgiler sunmaktadır. Likit biyopsi; geleneksel biyopsiden farklı olarak invaziv olmayan bir girişimdir ve dokulardan vücut sıvılarına geçen biyobelirteçlerin analizlerinin yapıldığı yöntemdir. Likit biyopsi tabanlı biyobelirteçler sadece kanser teşhisi ve izlenmesi için değil; aynı zamanda kanser tedavisi ve verilen yanıtın değerlendirilmesi için de gün geçtikçe önem kazanmaktadır.
2. Biyobelirteç Çeşitleri Biyobelirteçler klinikteki kullanım alanlarına göre; diagnostik (teşhis), prognostik (tedavi), prediktif (öngörücü) ve farmakodinamik olarak 4 sınıfa ayrılmaktadır. Hastalığın belirlenmesi ve doğrulanması gerektiğinde diagnostik biyobelirteçler ile karar verilmektedir. Hastaların sağlıkları hakkında tedaviden bağımsız bir şekilde bilgi verenler prognostik; tedavi yanıtı ve hastalık seyrinin tahmininde rol oynayanlar prediktif biyobelirteçlerdir. Bir tedavi veya çevresel uyaranlara yanıt olarak seviyesi değişen moleküllere ise farmakodinamik biyobelirteçler denilmektedir. Tanımlanacak bir biyobelirtecin sadece klinik bir sonuçla bağıntısı olması yetmez, aynı zamanda aday biyobelirteçte meydana gelebilecek değişikliklerin klinik sonuçlardaki varyasyonları da “açıklayabilmesi” gerekmektedir.
- Nükleik Asit Biyobelirteçleri: Deoksiribonükleik asit (DNA), ribonükleik asit (RNA) veya mitokondriyal DNA (mtDNA) moleküllerinin genetik ve epigenetik patolojik değişikliklerini açıklamaktadır. Kodlamayan RNA (ncRNA) türlerinin biyobelirteç olarak kullanılmaları NGS teknolojileri ile birlikte önem kazanmıştır.
- Hücresiz Nükleik Asit Biyobelirteçleri: Hücresiz nükleik asitler (cfNA), biyolojik sıvılarda serbestçe dolaşan DNA ve RNA moleküllerini içermektedir. Hücre ölümü veya aktif salgılama yoluyla dolaşıma katılan hücresiz DNA (cfDNA), kansere ait özellikleri saptamada iyi bir belirteç olarak tanımlanmaktadır. Girişimsel tümör dokusu biyopsilerinde tümör heterojenitesini yansıtmadaki yetersizlik, dolaşımdaki tümör DNA’sı (ctDNA) analizleri ile aşılabilmektedir. Günümüzde ctDNA birincil tümörlerin profilini yansıtma açısından yeterliliğe sahip bir biyobelirteç olarak teşhis ve prognozda kullanılmaktadır. Bunun dışında metastaz değerlendirmesinde dolaşımdaki tümör hücreleri (CTC), miRNA’lar ve uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) da potansiyel biyobelirteçlerdir.
3. Eksozomlar Kanser tanı ve tedavisinde yakın zamanda öne çıkan hücre dışı veziküllerin bir alt tipidir. Eksozomların “yüksek stabilite, düşük sitotoksisite, düşük immünojeniklik ve yüksek membran geçirgenliği” gibi özellikleri kanser tanı ve tedavisinde potansiyel biyobelirteçler olarak değerlendirilmelerine neden olmuştur.
4. Protein Biyobelirteçleri Plazma proteinleri kanser biyobelirteçleri olarak uzun yıllardır kullanılmaktadır; ancak doku spesifik olmayan biyobelirteçlerin düşük özgüllüğe bağlı yanlış pozitif sonuç vermeleri kısıtlamalara yol açmaktadır. Yumurtalık kanseri için kanser antijen 125 (CA-125), prostat kanseri için prostata özgü antijen (PSA), kolorektal kanser için karsinoembriyonik antijen (CEA) ve karaciğer kanseri için alfa-fetoprotein (AFP) onaylanan plazma protein belirteçleri arasında sayılabilmektedir. Günümüzde proteogenomik yaklaşımlarla yüksek özgüllüğe sahip protein biyobelirteçlerinin sayısının artırılması hedeflenmektedir.
5. Metabolik Biyobelirteçler Kanserde kontrolsüz proliferasyonunu destekleyici bir şekilde metabolizma yeniden düzenlenmektedir. Metabolik yeniden programlama ile gerçekleşen mitokondriyal disfonksiyon, gelişmiş glikoliz, hipoksi durumu çoğu kanserin temel bir özelliğini oluşturmaktadır. Örneğin, akciğer kanserinde en yaygın olarak yükselen metabolitler laktat ve glutamat olarak belirlenmiştir.
Sonuç olarak kanser, genetik ve epigenetik temellerin yanı sıra moleküllerin çevresel faktörlerle karmaşık etkileşimlerini de içeren oldukça kompleks bir hastalıktır. Son yıllarda doku biyopsisine alternatif olarak geliştirilen likit biyopsi, minimum girişimsel bir yöntemdir ve kanser taramalarında dikkat çekmektedir. Bu hücresiz moleküllerde yapılan omik analizler ile biyobelirteç imzalarının keşfi, özgüllüğü ve hassasiyeti yüksek kanser biyobelirteçlerine ulaşılmasına olanak sağlamaktadır. Bilim ve teknolojideki gelişmelere rağmen kansere özgü ve kişilerarası standartlara sahip biyobelirteçler çok az sayıdadır; ancak gelecekte planlanacak yeni stratejiler ile kanserin teşhisinden tedavisine tüm basamaklarında korunmuş biyobelirteçlerin tespit edilebileceği öngörülmektedir.
Bu içerik “Kanser Biyobelirteçleri: Mevcut ve Güncel Trendler” derleme yazısının bir özeti olarak hazırlanmıştır. Detaylı ve uzun versiyonuna linkten erişebilirsiniz: https://www.bioinforange.com/bioinforeviews/hastaliklar/kanser/kanser-biyobelirtecleri/
