Kanser, hücrelerde meydana gelen mutasyonlar sonucunda büyüme sinyallerinin kontrolsüz şekilde alınması ve malign hücresel çoğalmanın başlamasıyla karakterize, çok sayıda hücresel ve moleküler mekanizmanın rol oynadığı karmaşık bir hastalıktır. Erken tanı ve uygun tedavi stratejileri, hasta sağkalımının ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesinde önemli rol oynamaktadır. Bu süreçte biyobelirteçler; normal veya patolojik biyolojik süreçleri yansıtan, tümör hücreleri tarafından ya da organizmanın maligniteye verdiği yanıt sonucunda üretilen protein, nükleotid, metabolit ve lipid gibi biyolojik moleküllerdir. Günümüzde biyobelirteçlerin belirlenmesinde polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), yeni nesil dizileme (NGS), yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC), kütle spektrometresi (MS) ve mikrodizi analizleri gibi çeşitli moleküler yöntemlerden yararlanılmaktadır.
1. Kanser Biyobelirteçlerinin Klinik Kullanım Alanları
Kanser biyobelirteçleri klinik kullanım amaçlarına göre dört temel gruba ayrılmaktadır. Diagnostik biyobelirteçler hastalığın varlığının belirlenmesi ve doğrulanmasında kullanılırken, prognostik biyobelirteçler hastanın tedaviden bağımsız olarak hastalık seyri hakkında bilgi sunmaktadır. Prediktif biyobelirteçler belirli bir tedaviye verilecek olası yanıtın öngörülmesine katkı sağlarken, farmakodinamik biyobelirteçler ise tedavi veya çevresel uyaranlara bağlı olarak biyolojik yanıtların değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.
2. Kanserde Başlıca Moleküler Biyobelirteçler
Kanser gelişimi sırasında meydana gelen genetik ve epigenetik değişiklikler önemli biyobelirteç kaynaklarını oluşturmaktadır. Gen translokasyonları, delesyonlar, gen amplifikasyonları ve nokta mutasyonları gibi genetik değişikliklerin yanı sıra DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik düzenlemeler, protoonkogenlerin aktivasyonu veya tümör baskılayıcı genlerin baskılanmasıyla ilişkilendirilmektedir.
Hücresiz nükleik asitler (cfNA), dolaşımda serbest halde bulunan DNA ve RNA moleküllerinden oluşmaktadır. Hücresiz DNA (cfDNA), apoptoz, nekroz, NEToz ve aktif hücresel salgılama mekanizmaları sonucunda dolaşıma geçmektedir. Bu moleküllerin tümör kaynaklı alt grubu olan dolaşımdaki tümör DNA’sı (ctDNA), tümörün moleküler özelliklerini yansıtabilmesi nedeniyle kanserin tanısı, tedavi takibi ve prognoz değerlendirmesinde umut vadeden biyobelirteçlerden biri olarak değerlendirilmektedir.
Dolaşımdaki tümör hücreleri (CTC), primer veya metastatik tümörlerden dolaşıma katılan hücrelerdir ve özellikle metastatik kanserlerde prognostik biyobelirteç olarak kullanılmaktadır. Epitelyal hücre adezyon molekülü (EpCAM), CTC tespitinde yaygın olarak kullanılan belirteçlerden biridir.
Dolaşımdaki mikroRNA’lar (miRNA), hedef genlerin transkripsiyon sonrası negatif düzenlenmesinde görev almakta ve tümör kaynaklı miRNA’ların sağlıklı hücreleri malign transformasyona yönlendirebildiği bildirilmektedir. Uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA) ise çeşitli kanser türlerinde biyobelirteç olarak değerlendirilen ve birçok biyolojik süreçte düzenleyici rol üstlenen moleküllerdir.
3. Eksozomlar ve Hücreler Arası İletişim
Eksozomlar, hücre dışı veziküllerin bir alt grubunu oluşturmakta ve genetik materyal, protein, lipid ile metabolit gibi çeşitli biyomolekülleri taşıyarak hücreler arası iletişime katkıda bulunmaktadır. Yüksek stabilite, düşük immünojenite ve yüksek membran geçirgenliği gibi özellikleri nedeniyle kanser tanısı, prognozu ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde potansiyel biyobelirteçler olarak araştırılmaktadır.
4. Protein ve Metabolik Biyobelirteçler
Protein biyobelirteçleri uzun yıllardır klinik uygulamalarda kullanılmaktadır. Bununla birlikte, bazı protein belirteçlerinin düşük özgüllüğe sahip olması yanlış pozitif sonuçlara neden olabilmektedir. Klinik uygulamada prostat kanseri için prostata özgü antijen (PSA), yumurtalık kanseri için kanser antijeni 125 (CA-125), kolorektal kanser için karsinoembriyonik antijen (CEA) ve karaciğer kanseri için alfa-fetoprotein (AFP) en yaygın kullanılan protein biyobelirteçleri arasında yer almaktadır.
Kanser hücrelerinde görülen metabolik yeniden programlanma da önemli biyobelirteç kaynakları oluşturmaktadır. Mitokondriyal disfonksiyon, artmış glikoliz ve hipoksiye bağlı metabolik değişiklikler kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını desteklemektedir. Bu süreçte özellikle laktat ve glutamat gibi metabolitlerin düzeylerindeki değişiklikler çeşitli kanser türlerinde biyobelirteç olarak değerlendirilmektedir.
5. Likit Biyopsi ve Gelecek Perspektifi
Likit biyopsi, doku biyopsisine minimal invaziv bir alternatif olarak geliştirilen ve vücut sıvılarındaki biyobelirteçlerin analizine dayanan bir yaklaşımdır. Kan başta olmak üzere tükürük, idrar, nefes, ter ve gaita gibi farklı biyolojik örneklerden elde edilen biyobelirteçler; kanserin tanısı, prognozu, tedavi yanıtının değerlendirilmesi ve hastalık takibinde önemli bilgiler sunmaktadır.
Son yıllarda proteogenomik ve diğer omik yaklaşımlardaki gelişmeler, yüksek özgüllük ve duyarlılığa sahip yeni biyobelirteçlerin belirlenmesine katkı sağlamaktadır. Bununla birlikte, günümüzde tüm kanser türleri için standartlaştırılmış ve yüksek doğruluğa sahip biyobelirteçlerin sayısı hâlâ sınırlıdır. Gelecekte geliştirilecek yeni moleküler yaklaşımlar ve teknolojilerin, kanserin tanı, izlem ve tedavi süreçlerinde daha güvenilir biyobelirteçlerin tanımlanmasına katkı sağlaması beklenmektedir.
Derleyen: Beray Kalelioğlu
