Giriş
Orak hücre anemisi (OHA), hemoglobinin alt birimi olan beta-globin protein zincirini kodlayan HBB genindeki nokta mutasyonu ile meydana gelen, otozomal resesif kalıtılan nadir bir hastalıktır. Bu mutasyon, mutant hemoglobin olan HbS’nin oluşmasına yol açarak kırmızı kan hücrelerinin (eritrosit) yapısını bozmaktadır ve onlara “orak” şeklini vermektedir. Eritrositlerdeki bu morfolojik deformasyon, solunum organları ile dokular arasında yeterli oksijen ve karbondioksit taşınmasını engellemektedir. HbS deoksijenleştiğinde polimerleşerek kristalleşir bu durum hücre yoğunluğunu artırmakta sonuç olarak damarlarda mikrovasküler tıkanıklıklara neden olarak kan akışını durdurmaktadır.
Hastalığın Genetik Nedeni ve Sıtma ile Bağlantısı
Orak hücreli aneminin genetik nedeni, hastalarda rs334 mutasyonunun (HbSS) çift kopyalı (homozigot) bulunmasıdır; ancak, bu mutasyonu tek kopya (heterozigot) taşıyan bireylerin kan hücreleri, hem normal (HbA) hem de mutant (HbS) hemoglobinin bir karışımını içermektedir. Bilim insanı J.B.S. Haldane’in Sıtma Hipotezi‘ne göre, bu genetik yapı bireylere Plasmodium falciparum parazitinin neden olduğu şiddetli sıtma hastalığına karşı %90’a varan bir koruma sağlayarak hayatta kalma avantajı sunmaktadır. Sıtmaya karşı sağlanan bu direnç nedeniyle hastalığın dünyadaki dağılımı, sıtmanın sık görüldüğü bölgelerle doğrudan ilişkili olduğu görülmüştür. OHA oranları en çok Sahra altı Afrika, Akdeniz havzası, Orta Doğu ve Hindistan’daki geniş alanlarda yüksektir ve genetik geçişe bağlı olarak semptomlar kişiden kişiye değişmekle birlikte, genellikle bebekler yaklaşık 5 aylıkken ortaya çıkmaktadır.
Orak Hücreli Aneminin Patofizyolojik Mekanizmaları
Orak hücreli aneminin patogenezi, dokuların negatif yönde etkilenmesine yol açan dört ana süreç üzerinden işlemektedir:
1. Hemoglobin Polimerleşmesi: Beta-globin genindeki tek nükleotid polimorfizmi, protein zincirinin altıncı pozisyonunda Glutamik asit (Glu) yerine Valin (Val) aminoasidinin geçmesine sebep olmaktadır. Bu yapısal değişim HbS polimerizasyonunu başlatarak hücrenin işlevini bozmaktadır.
2. Vazooklüzyon (Damar Tıkanması): Orak şeklini alan hücreler kanın reolojisini (akışkanlığını) bozmaktadır. Kan akışındaki durgunluğun artması damar tıkanıklıklarına zemin hazırlamaktadır.
3. Hemoliz (Eritrosit Yıkımı): Hemoglobin polimerleri hücrenin parçalanmasını (hemoliz) tetiklemektedir. Dolaşıma katılan serbest hemoglobin, endotel nitrik oksit (NO) rezervlerini tüketerek endotel disfonksiyonuna ve şiddetli oksidatif strese yol açmaktadır.
4. Steril Enflamasyon: Nötrofillerin, trombositlerin ve endotel hücrelerinin birbirine yapışmasını teşvik eden bu reaksiyon, var olan damar tıkanıklığını (vazooklüzyonu) daha da şiddetlendirmektedir.
Klinik Tablo ve Güncel Tedavi Yaklaşımları
OHA’nın en belirgin klinik bulgusu, orak hücrelerin kan akışını engellemesiyle tetiklenen ağrı ataklarıdır. Ayrıca hastalar hücresel tıkanıklıklara bağlı olarak inme, priapizm (uzamış ereksiyon), pulmoner hipertansiyon, bacak ülseri ve avasküler nekroz gibi çeşitli akut ve kronik organ komplikasyonlarıyla da mücadele etmektedir. Tedavi yöntemleri incelendiğinde, mevcut stratejilerin çoğunlukla destekleyici bakım odaklı olduğu görülmektedir. FDA onaylı “Hidroksiüre” isimli antimetabolit ilaç, orak hücre oluşumunu engellemeye ve enflamatuar etkileri azaltmaya yardımcı olurken sağlıklı bir donörden alınan allojenik kök hücre nakli iyileştirici bir seçenek olarak uygulanmaktadır.
Gelecekteki umut verici çalışmalar ise gen terapilerine dayanmaktadır. Hastadan alınan kemik iliği hücrelerinin laboratuvar ortamında retroviral vektörlerle düzenlendiği ex vivo gen terapisi “graft-versus-host” hastalığı riskini önlemeyi hedeflerken CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanılarak yapılan in vivo gen terapileri genomik seviyede mutasyonları doğrudan düzeltmeyi ve hastaların hücresel transplantasyon ihtiyacını ortadan kaldırmayı amaçlamaktadır.
Sonuç
Orak hücreli anemi, genetik bir nokta mutasyonunun sistemik organ hasarlarına ve damar tıkanıklıklarına yol açtığı karmaşık bir otozomal resesif hastalıktır. İlaç tedavileri ve kök hücre nakli gibi mevcut yaklaşımlar hastaların yaşam kalitesini iyileştirse de asıl kalıcı çözümlerin CRISPR/Cas9 ve kök hücre teknolojileri temelinde geliştirilen gen terapisi uygulamalarından geleceği öngörülmektedir. Bu yeni tedaviler hastalar için güvenli ve sürdürülebilir bir gelecek sağlama potansiyeli taşımaktadır.
Derleyen: Nil Topkaya
