Kromozom, canlılarda genetik bilgiyi (DNA) taşıyan kalıtım birimidir. Sitogenetik ise bantlama, floresan etiketleme (FISH), akış sitometrisi, ikili lazer floresan ile aktive edilen hücre sıralayıcı (FACS) ve karşılaştırmalı genom hibridizasyonu (CGH) gibi yöntemler kullanılarak kromozomları inceleyen bilim dalıdır^1,2,3. Bir hücredeki metafaz kromozomlarının özdeş (homolog) kromozomlar halinde eşlendikten sonra belli bir düzene göre sıralanmasına karyotipleme, oluşan kromozom setine karyotip denilmektedir⁴. Tijo ve Levan, 1956 yılında insanların 46 kromozoma sahip olduğunu tanımlayan ilk bilim insanlarıdır. İnsanlar, bir çifti eşey kromozomu (X,Y) ve 22 çifti otozom kromozomları olmak üzere 23 çift kromozoma sahiptir^5,6. “İnsan Sitogenetiğinin Harika Yılı” olarak tanımlanan 1959 yılında ise ilk kez Down, Klinefelter ve Turner sendromları gibi kromozom anomalileri tanımlanmıştır^3,7.

Kromozom anomalileri sıklıkla eşey hücrelerinde görülse de otozomal hücrelerde de gerçekleşmektedir ve genellikle hücre bölünmesi sırasında oluşan bir hatadan kaynaklanmaktadır⁸. Kromozom anomalileri, temelde yapısal ve sayısal olmak üzere iki kategoride incelenmektedir, ancak kromozom instabilite sendromları da anomalilerle ilişkilidir (Şekil 1). Bu anomaliler yeni doğanlarda zihinsel engeller, fiziksel engeller ve/veya gelişimsel sorunlar olarak fenotipe yansımakta ve genomik instabiliteye neden olmaktadır^9,10.

Şekil 1. Normal karyotip, kromozom anomalileri ve genomik instabilite grafik özeti¹⁰.

1. Sayısal Kromozom Anomalileri

Ploidi terimi, bir organizmadaki temel kromozom setini tanımlamaktadır⁸. İnsan kromozomları çekirdekte diploid yapıdadır (2n=46). Sadece gametlerde haploid kromozom seti (n=23) bulunmaktadır¹¹.

1.1. Öploidi/Poliploidi

Bir organizmadaki kromozom setlerinin anormal hücre bölünmesi nedeniyle katları şeklinde oluşmasına öploidi ya da poliploidi denilmektedir. Triploidi ve tetraploidi en sık incelenen alt tipleridir¹². Yaşamın belirli bir döneminde görülen poliploidiler kanser belirteçlerinden biri olarak tanımlanmaktadır¹³.

1.1.1. Triploidi

Triploidi, gebeliklerin yaklaşık %1’inde görülmekle birlikte yaşamla bağdaşmayan bir anomalidir ve etkilenen fetüsün gelişimi, hamileliğin ilk trimestrinde (3 ay) çoğunlukla düşük (abortus) ile sonuçlanmaktadır¹⁴. Triploidi (3n) oluşum mekanizması dişi eşey (oosit) hücresinin iki erkek eşey (sperm) hücresi tarafından döllenmesi olan diandrik ve mayoz bölünmedeki bir hata ile meydana gelen diploid oositin döllenmesi ile oluşan diginik triploidiler olarak, iki şekilde sınıflandırılmaktadır¹⁵.

İlave kromozom setinin kaynağına göre triploidi bulguları değişmektedir. Paternal (baba) kaynaklı ise, normal fetüs gelişimiyle birlikte anormal plasenta ve mikrosefali; maternal (anne) kaynaklı ise, fetüste büyüme geriliği gözlenmektedir¹⁵. Etkilenen fetüslerde sindaktili (yapışık parmak), beyin, kalp ve böbrek gibi birçok gelişimsel malformasyon (bozukluk) bildirilmiştir¹⁶.

1.1.2. Tetraploidi

Hücre bölünme hatalarından kaynaklanmaktadır. Endomitoz, hücrenin nükleer membranında bölünme olmadan kromozom setinin duplike olarak mitoz geçirmesi; endoreduplikasyon ise, mitoz bölünme sırasında duplike olması gereken sentromerlerin ayrılmaması sonucu iki çekirdekli (nükleus) bir hücre oluşmasıdır ve her ikisi de tetraploidi (4n) ile sonuçlanmaktadır^17,18. Triploidi gibi tetraploidi olguları da genellikle abortusla sonlanmaktadır¹⁹.

1.2. Anöploidi

Kromozomların yanlış ayrılmasından kaynaklanan, anormal kromozom sayısıyla karakterize sayısal kromozom anomalisidir⁸. Hücre bölünmesi sırasında kromozomların birbirinden ayrılamaması ve oluşan yavru hücre kromozom setlerinde eksik ya da fazla kromozom sayılarıyla karakterize, ayrılamama (non-disjunction) ya da bölünmenin anafaz sayfasında gecikmeli (anafaz lag) kromozomlardan kaynaklı mekanizmalar ile anoploidiler tablosu görülmektedir. Bu kusurlar mayoz bölünmede görülürse tüm hücreler, mitoz bölünmede görülürse bazı hücreler (mozaisizm) etkilenmektedir²⁰. Sonuç olarak, kromozom eksikliği ile karakterize monozomi ve fazlalığıyla karakterize trizomi anöploidileri oluşmaktadır²¹.

1.2.1. Monozomi

Fetüsteki bu tip anomaliler ölümcüdür. Turner sendromu yaşamla bağdaşan tek monozomi örneğidir^22,23.

Turner Sendromu (45, X)

Turner sendromu, yeni doğan dişilerin 1/2000’inde görülebilen nadir bir hastalıktır ve bir X kromozomunun kaybı ile oluşmaktadır²⁴. Böylece dişiler, 45 otozomal kromozoma ve 1 tane X kromozomuna sahip olmaktadır. Bu sendrom; boy kısalığı, kısırlık, gecikmiş ergenlik ile birlikte Tip I-II diyabet gibi endokrin bozukluklara yol açmaktadır. Ayrıca, X kromozomunun kaybı çoğu zaman zigot oluşumunda gerçekleştiği için Turner sendromu kalıtsal değildir^25,26. Hastaların %45-50’si 45, X karyotipi taşırken, diğer kısmında mozaisizm görülmektedir²⁷.

1.2.2. Trizomi

Gelişimsel anomalilerle seyreden bazı otozomal trizomiler ve cinsiyet kromozom anöploidileri insanlarda yaşamla bağdaşmaktadır²⁸.

1.2.2.1 Cinsiyet Kromozom Anöploidileri

Klinefelter Sendromu

Klinefelter sendromu, farklı popülasyonlarda yeni doğan erkeklerin 1/600’ünde görülen bir kromozom anomalisidir ve bu bireyler fazladan bir X kromozomuna sahiptir. Genellikle, prenatal (doğum öncesi) dönemde dış genital organların anormalliği ile teşhis edilmektedir. Ayrıca, erkek kısırlığındaki en yaygın kromozomal anomalidir. Klinefelter sendromlu bireyler farklı genotipik dağılıma sahiptir. En fazla görülen genotip 47, XXY olmak üzere 48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY genotipli bireyler de mevcuttur^29,30.

47, XYY Sendromu

Bu sendrom, yeni doğan erkeklerin 1/1000’inde görülen bir genetik anomalidir. Yaygın belirtileri arasında; çok yüksek davranış sorunları riski, öğrenme güçlüğü, konuşma ve dil gelişiminde gecikme ve uzun boy bulunmaktadır³¹. Yapılan araştırmalar ile 47, XYY sendromuna sahip bireylerin sperm sayısının değişken olduğu bilinmektedir. Çoğu olgu infertil (kısır) olsa da çeşitli üreme teknikleri kullanarak ya da spontan olarak çocuk sahibi olan vakalar da görülmektedir³².

47, XXX Sendromu

Üçlü X sendromu olarak da bilinen hastalığın kadınlarda görülme sıklığı 1/1000 olarak ifade edilmektedir³³. 47, XXX genotipine sahip olan bireylerin yaklaşık olarak %10’unun teşhis edilebildiği düşünülmektedir çünkü bireylerin çoğu hiçbir belirti göstermemektedir¹⁷. Bu bireyler çoğunlukla uzun boy ve düşük kas tonusu gibi fiziksel özelliklere ile dikkat eksiliği ve depresyon gibi mental hastalıklara sahiptir. 47, XXX sendromu, mayoz bölünme sırasında kromozomlar arasındaki non-disjunction hatasından kaynaklanmaktadır ve böylece fazladan bir X kromozomu oluşmaktadır^34,35. 1.2.2.2. Otozomal Trizomiler

Trizomi 13

Patau sendromu) beyinsel gelişimle birlikte diğer gelişim bozukluklarının eşlik ettiği ve vakaların çoğunun doğumdan birkaç yıl sonra yaşamını kaybettiği ciddi bir kromozom anomalisidir^36,37. Trizomi 18 (Edwards Sendromu) ise en sık görülen ikinci otozomal trizomidir. Hastaların en belirgin özelliği ellerin fleksiyon (bükülme) halinde olması, dismorfik yüz görünümü ve mental retardasyondur³⁸.

Down Sendromu

Trizomi 21 olarak da adlandırılan Down Sendromu her 800 canlı doğumda 1 görülen, zihinsel engelle ilişkili en yaygın kromozomal anomalidir³⁹. İleri anne yaşı, trizomi 21 için bilinen en önemli risk faktörüdür⁴⁰. Bu risk, oosit oluşumu sırasındaki mayoz bölünme hatalarından (non-disjunction) kaynaklıdır. Tam ya da kısmi trizomi 21 dağılımları; serbest trizomi için %95, translokasyon için ~%5 ve mozaisizm (kısmi tizomi 21) için ~%2 oranındadır. Down sendromu zeka geriliğine, kalp bozukluklarına, gastrointestinal hastalıklara yol açmaktadır ve bireylerin karakteristik yüz ve fiziksel özellikler vardır^41,42.

2. Yapısal Kromozom Anomalileri

Yapısal kromozom anomalileri, kromozom kollarının kırılması ve sonrasında yeniden birleşmesi ile oluşmaktadır⁵. Bu anomaliler sonradan edinildiğinde somatik mutasyonlarla kansere neden olmaktadır². Yapısal kromozom anomalileri, dengeli ve dengesiz anomaliler olarak iki başlık altında incelenmektedir⁴³.

2.1. Dengeli Yapısal Kromozom Anomalileri

Kromozom materyalinde artış veya azalışa neden olmayan, materyalin sadece yer değiştirdiği ve genellikle fenotipe yansımayan kromozomal yapı anomalileridir⁴⁴.

2.1.1. İnversiyon

İnversiyon, kromozomda oluşan kırıklar sonucu kopan bir parçanın ters dönerek yeniden aynı yere yerleşmesi şeklinde oluşan bir anomalidir. Sentromer bölgesi içermeyen (parasentrik) ve sentromer bölgesi içeren (perisentrik) inversiyonlar görülebilmektedir. Gametlerde mayoz bölünme sırasında gerçekleşmekte, bu yüzden ebeveynlerden çocuklarına dengesiz ürün verme riski dolayısıyla klinik önemi bulunmaktadır^45,46.

2.1.2. Translokasyon

Genellikle homolog olmayan iki kromozom arasındaki değişimlere translokasyon adı verilmektedir⁴⁷. Resiprokal ve Robertsonian (nonresiprokal) olmak üzere iki ana tipi vardır. Resiprokal translokasyon, kromozom parçalarının karşılıklı değişimi ile oluşmaktadır. Çoğunlukla de novo (yeni), kısmen kalıtsal karakterizasyon göstermektedir. Yeni doğanda görülme sıklığı yaklaşık %0.16-0.20 arasındadır⁴⁸. Dengeli translokasyona sahip bireyler fenotipik olarak normaldir ancak mayoz I sırasında kromozom yapılarının segregasyonunda (ayrılma) normal bir dağılım gözlenmemektedir ve bu yüzden dengesiz gametler oluşabilmektedir. Teorik olarak 4:0, 3:1 ve 2:2 (alternatif, bitişik-1, bitişik-2) şeklinde gametlere 32 farklı karyotipte dağılım gözlenmektedir. Bu dağılımlardan hem normal hem de taşıyıcı gamet veren sadece alternatif segregasyondur. Diğerlerinde anormal gametler oluşmaktadır⁴⁹. Robertsonian translokasyon (ROBs), akrosentrik kromozomların arasındaki uzun kol (q) değişimi ile oluşmaktadır ve yaklaşık 1000 insanda 1 görülmektedir. Uzun kolların değişimi gerçekleştiğinde kromozomların kısa kolları (p) kaybolmaktadır ve genotipi 45 kromozom içermektedir. Akrosentrik kromozomlar (13, 14, 15, 21 ve 22) birbirleri ile 10 farklı kombinasyon oluşturmaktadır ve bu dağılım rastgele değildir. Dengeli translokasyon taşıyıcılarının dengesiz gamet verme olasılığı yüksektir. Robertsonian (13q14p) ve (14q21p) translokasyonları yaygın bir şekilde görülmektedir. 14q21p translokasyonu Down sendromu ile ilişkilidir^50,51. İnsersiyon (ekleme), karşılıklı olmayan değişimin gözlendiği bir anomalidir. Bir kromozomda oluşan bir kırık noktasına başka bir kromozomdan kopan bir parçanın yerleşmesiyle oluşmaktadır. Nadir görülmekle birlikte normal ya da dengeli gamet oluşumu gözlenebilmektedir⁵².

2.2. Dengesiz Yapısal Kromozom Anomalileri

Kromozomun bir bölgesinde terminal (uç) ya da interstisyel (ara) bölge kaybıyla seyreden anomalilere delesyon denilmektedir. Geleneksel sitogenetik yöntemlerle gösterilemeyen küçük delesyonlar, mikrodelesyon olarak tanımlanmaktadır. Kromozomun bir bölgesinin fazladan kopyasının olduğu anomali ise duplikasyon olarak adlandırılmaktadır⁵³. Kromozom uçlarında meydana gelen kırıklar sonucunda iki ucun birbiriyle füzyonu halka (ring) kromozomları oluşturmaktadır⁵⁴. Marker kromozomlar, normal kormozom setine ilave kromozomlar veya ek yapı anomalileridir⁵⁵. Kromozomun bir kolunun kaybı ve diğer kolunun duplikasyonu ile görülen dengesiz anomaliler sonucunda izokromozom yapısı oluşmaktadır. İzokromozomlar, bir kolunda kısmi trizomi, diğer kolunda kısmi monozomi ile karakterizedir ve en sık X kromozomunda (iXq) gözlenmektedir^56,57.

Cri du Chat Sendromu

Yapısal kromozom anomalisi olan Cri du Chat sendromu ilk olarak 1963 yılında Jerome LeJeune tarafından rapor edilmiştir ve adını yeni doğan bebeklerin ürkütücü, normalden farklı ağlama sesinden almıştır. İnsanlarda 5. kromozomun kısa (p) kolundaki delesyonlar sonucu meydana gelmektedir. Farklı popülasyonlarda değişmekle birlikte her 50.000 canlı doğumda 1 görülmektedir. Vakaların büyük bir kısmında de novo (%80) delesyonlar oluşmaktadır. Tipik yüz görünümü, büyüme geriliği ve mental sorunlar en sık görülen belirtileri arasındadır^58,59.

diGeorge Sendromu

Kromozomun 22’nin kısa kolundaki bir bölgenin (22q11.2) delesyonu sonucu oluşan sendrom, velokardiyofasiyal sendrom olarak da bilinmektedir ve en sık görülen mikrodelesyon anomalisidir. Kardiyak, yüz ve damak anomalileri, hipokalsemi, timikaplazi gibi değişken fenotipler göstermektedir^60,61.

MECP2 Duplikasyon Sendromu

X kromozomu ilişkili metil CpG bağlayıcı protein 2 (MECP2) geninin bir bölgesindeki duplikasyon, erkeklerde ileri düzey zeka geriliği, kas kaybı, konuşma bozuklukları ve nörolojik bozukluklar gibi ağır bir tablo ile seyreden MECP2 duplikasyon sendromuna neden olmaktadır⁶². Hastaların çoğunda, solunum yolu başta olmak üzere çeşitli organlarda tekrarlayan enfeksiyonlar gelişebilmekte ve erken yaşta ölümler oluşabilmektedir⁶³.

Pallister Killian Sendromu

İzokromozal bir anomalidir ve koromozom 12 (i12p) ile ilişkilidir. Karakteristik bir fenotip ile birlikte, gelişimsel gecikme, konjenital malformasyonlar ve hayatta kalma belirtileri kişiden kişiye değişmektedir. Sporadik olarak i12p’de mozaik bir tetrazomi ile karakterizedir^64,65,66.

3. Kromozom İnstabilite Sendromları

Mendelyen kalıtım gösteren bazı hastalıklar kromozom instabilite (kırık) sendromları olarak adlandırılmaktadır. Bloom sendromu (BS), Ataksi telenjiektazi (A-T), Nijmegen kırılma sendromu (NBS) ve Fanconi anemisi (FA) bu grup hastalıklardır. Kromozom instabilite sendromlarında artmış bir kanser riski gözlenmektedir^67,68. Kromozom anomalileri, düşükler, konjenital malformasyonlar ve mental redartasyonlarda birincil etken olarak ortaya çıkan sayısal ve yapısal değişikliklerdir. Bu değişiklikler, genomik instabiliteye yol açarak, çoğu hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Gelişen teknoloji ile birlikte özellikle konjenital kromozom anomalilerini tanımada oldukça yol katedilmiştir, ancak eldeki mevcut yöntemler hala prenatal tanıda boşluklar barındırmaktadır. Kromozom anomalilerinin bir kısmının sporadik kökene sahip olması da parental genetik testlerin sonuçlarını kısıtlamaktadır. Tüm bunlara rağmen yine de ebeveynlerin genetik profilinin bilinirliği kalıtım paterninin öngörülmesi için en iyi yol gösterici olacaktır.

Yazar: Yade Uysal

Editör: İrem Coşkuntan

Referanslar:

Pathak, I., & Bordoni, B. (2020). Genetics, Chromosomes. In StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov /pubmed/32491716
Giersch, A. B. S. (2014). Introduction to Cytogenetics. In Pathobiology of Human Disease: A Dynamic Encyclopedia of Disease Mechanisms (pp. 3304– 3310). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B97 8-0-12-386456-7.06401-7
Ferguson-Smith, M. A. (2015). History and evolution of cytogenetics. In Molecular Cytogenetics (Vol. 8, Issue 1). BioMed Central Ltd. https://doi.org/10.1186/s13 039-015-0125-8
Schreck, R. R., & Distèche, C. (1998). Karyotyping. Current Protocols in Human Genetics, 18(1). https://doi.org/10.1002/047 1142905.hga04as18 5. Shaffer, L., & Theisen. (2010). Disorders caused by chromosome abnormalities. The Application of Clinical Genetics, 3, 159. https://doi.org/10.2147/tacg .s8884
Dave, B. J., & Sanger, W. G. (2007). Role of Cytogenetics and Molecular Cytogenetics in the Diagnosis of Genetic Imbalances. Seminars in Pediatric Neurology, 14(1), 2–6. https://doi.org/10.1016/j.sp en.2006.11.003
Jacobs, P. A. (2014). An opportune life: 50 years in human cytogenetics. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 15, 29–46. https://doi.org/10.1146/ann urev-genom-090413- 025457
Orr, B., Godek, K. M., & Compton, D. (2015). Aneuploidy. In Current Biology (Vol. 25, Issue 13, pp. R538–R542). Cell Press. https://doi.org/10.1016/j.cu b.2015.05.010
Queremel Milani, D. A., & Tadi, P. (2020). Genetics, Chromosome Abnormalities. In StatPearls. StatPearls Publishing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov /pubmed/32491623
Kou, F., Wu, L., Ren, X., & Yang, L. (2020). Chromosome Abnormalities: New Insights into Their Clinical Significance in Cancer. In Molecular Therapy – Oncolytics (Vol. 17, pp. 562–570). Cell Press. https://doi.org/10.1016/j.om to.2020.05.010
El Yakoubi, W., & Wassmann, K. (2017). Meiotic divisions: No place for gender equality. In Advances in Experimental Medicine and Biology (Vol. 1002). Springer New York LLC. https://doi.org/10.1007/978- 3-319-57127-0_1
Van De Peer, Y., Mizrachi, E., & Marchal, K. (2017). The evolutionary significance of polyploidy. In Nature Reviews Genetics (Vol. 18, Issue 7, pp. 411–424). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/nrg. 2017.26
Matsumoto, T., Wakefield, L., Peters, A., Peto, M., Spellman, P., & Grompe, M. (2021). Proliferative polyploid cells give rise to tumors via ploidy reduction. Nature Communications, 12(1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41 467-021-20916-y
Huang, T., Alberman, E., Wald, N., & Summers, A. M. (2005). Triploidy identified through secondtrimester serum screening. Prenatal Diagnosis, 25(3), 229–233. https://doi.org/10.1002/pd.1 115
Zalel, Y., Shapiro, I., Weissmann-Brenner, A., Berkenstadt, M., Leibovitz, Z., & Bronshtein, M. (2016). Prenatal sonographic features of triploidy at 12–16 weeks. Prenatal Diagnosis, 36(7), 650–655. https://doi.org/10.1002/pd.4 834
McFadden, D. E., & Robinson, W. P. (2006). Phenotype of triploid embryos. Journal of Medical Genetics, 43(7), 609–612. https://doi.org/10.1136/jmg. 2005.037747
Donne, R., Saroul-Aïnama, M., Cordier, P., CeltonMorizur, S., & Desdouets, C. (2020). Polyploidy in liver development, homeostasis and disease. In Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology (Vol. 17, Issue 7, pp. 391–405). Nature Research. https://doi.org/10.1038/s41 575-020-0284-x
King, R. W. (2008). When 2 + 2 = 5: The origins and fates of aneuploid and tetraploid cells. In Biochimica et Biophysica Acta – Reviews on Cancer (Vol. 1786, Issue 1, pp. 4– 14). Biochim Biophys Acta. https://doi.org/10.1016/j.bb can.2008.07.007
Bothur-Nowacka, J., Jezela-Stanek, A., Zaniuk, K., Goryluk-Kozakiewicz, B., Krajewska-Walasek, M., & Dobrzańska, A. (2013). Tetraploidy in the era of molecular karyotyping – What we need to remember. Pediatria Polska, 88(5), 467–471. https://doi.org/10.1016/j.pe po.2013.06.002
Godek, K. M., & Compton, D. A. (2018). Quantitative methods to measure aneuploidy and chromosomal instability. In Methods in Cell Biology (Vol. 144, pp. 15–32). Academic Press Inc. https://doi.org/10.1016/bs. mcb.2018.03.002
Kojima, S., & Cimini, D. (2019). Aneuploidy and gene expression: Is there dosage compensation? In Epigenomics (Vol. 11, Issue 16, pp. 1827–1837). Future Medicine Ltd. https://doi.org/10.2217/epi- 2019-0135
Cui, X., Cui, Y., Shi, L., Luan, J., Zhou, X., & Han, J. (2018). A basic understanding of Turner syndrome: Incidence, complications, diagnosis, and treatment. In Intractable and Rare Diseases Research (Vol. 7, Issue 4, pp. 223–228). International Advancement Center for Medicine and Health Research. https://doi.org/10.5582/irdr. 2017.01056
McCallie, B. R., Parks, J. C., Patton, A. L., Griffin, D. K., Schoolcraft, W. B., & Katz-Jaffe, M. G. (2016). Hypomethylation and genetic instability in monosomy blastocysts may contribute to decreased implantation potential. PLoS ONE, 11(7). https://doi.org/10.1371/jour nal.pone.0159507
Prakash, S. K., Lugo-Ruiz, S., Rivera-Dávila, M., Rubio, N., Shah, A. N., Knickmeyer, R. C., Scurlock, C., Crenshaw, M., Davis, S. M., Lorigan, G. A., Dorfman, A. T., Rubin, K., Maslen, C., Bamba, V., Kruszka, P., & Silberbach, M. (2019). The Turner syndrome research registry: Creating equipoise between investigators and participants. American Journal of Medical Genetics, Part C: Seminars in Medical Genetics, 181(1), 135–140. https://doi.org/10.1002/ajm g.c.31689
Gravholt, C. H., Andersen, N. H., Conway, G. S., Dekkers, O. M., Geffner, M. E., Klein, K. O., Lin, A. E., Mauras, N., Quigley, C. A., Rubin, K., Sandberg, D. E., Sas, T. C. J., Silberbach, M., Söderström-Anttila, V., Stochholm, K., Van AlfenVan DerVelden, J. A., Woelfle, J., Backeljauw, P. F., Bamba, V., … Young, L. T. (2017). Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: Proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. European Journal of Endocrinology, 177(3), G1– G70. https://doi.org/10.1530/EJE -17-0430
Gravholt, C. H., Viuff, M. H., Brun, S., Stochholm, K., & Andersen, N. H. (2019). Turner syndrome: mechanisms and management. In Nature Reviews Endocrinology (Vol. 15, Issue 10, pp. 601–614). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/s41 574-019-0224-4
Zhong, Q., & Layman, L. C. (2012). Genetic considerations in the patient with Turner syndrome – 45,X with or without mosaicism. In Fertility and Sterility (Vol. 98, Issue 4, pp. 775–779). Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.fert nstert.2012.08.021
MacLennan, M., Crichton, J. H., Playfoot, C. J., & Adams, I. R. (2015). Oocyte development, meiosis and aneuploidy. In Seminars in Cell and Developmental Biology (Vol. 45, pp. 68–76). Academic Press. https://doi.org/10.1016/j.se mcdb.2015.10.005
Bearelly, P., & Oates, R. (2019). Recent advances in managing and understanding klinefelter syndrome [version 1; referees: 2 approved]. In F1000Research (Vol. 8). F1000 Research Ltd. https://doi.org/10.12688/f10 00research.16747.1
Kanakis, G. A., & Nieschlag, E. (2018). Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. In Metabolism: Clinical and Experimental (Vol. 86, pp. 135–144). W.B. Saunders. https://doi.org/10.1016/j.me tabol.2017.09.017
Jo, W. H., Jung, M. K., Kim, K. E., Chae, H. W., Kim, D. H., Kwon, A. R., & Kim, H. S. (2015). XYY syndrome: A 13-year-old boy with tall stature. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 20(3), 170– 173. https://doi.org/10.6065/ape m.2015.20.3.170
Zhang, X., Liu, X., Xi, Q., Zhu, H., Li, L., Liu, R., Yu, Y., & Pang, M. G. (2020). Reproductive outcomes of 3 infertile males with XYY syndrome: Retrospective case series and literature review. Medicine (United States), 99(9). https://doi.org/10.1097/MD. 0000000000019375
Otter, M., SchranderStumpel, C. T., & Curfs, L. M. (2010). Triple X syndrome: A review of the literature. In European Journal of Human Genetics (Vol. 18, Issue 3, pp. 265– 271). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/ejhg .2009.109
Tartaglia, N. R., Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R., & Wilson, L. (2010). A review of trisomy X (47,XXX). In Orphanet Journal of Rare Diseases (Vol. 5, Issue 1). Orphanet J Rare Dis. https://doi.org/10.1186/175 0-1172-5-8
Skuse, D., Printzlau, F., & Wolstencroft, J. (2018). Sex chromosome aneuploidies. In Handbook of Clinical Neurology (Vol. 147, pp. 355–376). Elsevier B.V. https://doi.org/10.1016/B97 8-0-444-63233-3.00024-5
Satgé, D., Nishi, M., Sirvent, N., Vekemans, M., Chenard, M. P., & Barnes, A. (2017). A tumor profile in Patau syndrome (trisomy 13). American Journal of Medical Genetics, Part A, 173(8), 2088–2096. https://doi.org/10.1002/ajm g.a.38294
Chen, M., Yeh, G. P., Shih, J. C., & Wang, B. T. (2004). Trisomy 13 mosaicism: Study of serial cytogenetic changes in a case from early pregnancy to infancy. Prenatal Diagnosis, 24(2), 137–143. https://doi.org/10.1002/pd.8 14
Cereda, A., & Carey, J. C. (2012). The trisomy 18 syndrome. In Orphanet Journal of Rare Diseases (Vol. 7, Issue 1). Orphanet J Rare Dis. https://doi.org/10.1186/175 0-1172-7-81 39. Bull, M. J. (2020). Down Syndrome. New England Journal of Medicine, 382(24), 2344–2352. https://doi.org/10.1056/NEJ Mra1706537
Nagaoka, S. I., Hassold, T. J., & Hunt, P. A. (2012). Human aneuploidy: Mechanisms and new insights into an age-old problem. In Nature Reviews Genetics (Vol. 13, Issue 7, pp. 493–504). NIH Public Access. https://doi.org/10.1038/nrg3 245
Gruhn, J. R., Zielinska, A. P., Shukla, V., Blanshard, R., Capalbo, A., Cimadomo, D., Nikiforov, D., Chan, A. C. H., Newnham, L. J., Vogel, I., Scarica, C., Krapchev, M., Taylor, D., Kristensen, S. G., Cheng, J., Ernst, E., Bjørn, A. M. B., Colmorn, L. B., Blayney, M., … Hoffmann, E. R. (2019). Chromosome errors in human eggs shape natural fertility over reproductive life span. Science, 365(6460), 1466–1469. https://doi.org/10.1126/scie nce.aav7321
Antonarakis, S. E., Skotko, B. G., Rafii, M. S., Strydom, A., Pape, S. E., Bianchi, D. W., Sherman, S. L., & Reeves, R. H. (2020). Down syndrome. Nature Reviews Disease Primers, 6(1). https://doi.org/10.1038/s41 572-019-0143-7
Viotti, M. (2020). Preimplantation genetic testing for chromosomal abnormalities: Aneuploidy, mosaicism, and structural rearrangements. In Genes (Vol. 11, Issue 6). MDPI AG. https://doi.org/10.3390/gen es11060602
Redin, C., Brand, H., Collins, R. L., Kammin, T., Mitchell, E., Hodge, J. C., Hanscom, C., Pillalamarri, V., Seabra, C. M., Abbott, M. A., Abdul-Rahman, O. A., Aberg, E., Adley, R., Alcaraz-Estrada, S. L., Alkuraya, F. S., An, Y., Anderson, M. A., Antolik, C., Anyane-Yeboa, K., … Talkowski, M. E. (2017). The genomic landscape of balanced cytogenetic abnormalities associated with human congenital anomalies. Nature Genetics, 49(1), 36–45. https://doi.org/10.1038/ng.3 720
Pombi, M., Caputo, B., Simard, F., Di Deco, M. A., Coluzzi, M., Della Torre, A., Costantini, C., Besansky, N. J., & Petrarca, V. (2008). Chromosomal plasticity and evolutionary potential in the malaria vector Anopheles gambiae sensu stricto: Insights from three decades of rare paracentric inversions. BMC Evolutionary Biology, 8(1), 309. https://doi.org/10.1186/147 1-2148-8-309
Hoffmann, A. A., & Rieseberg, L. H. (2008). Revisiting the impact of inversions in evolution: From population genetic markers to drivers of adaptive shifts and speciation? In Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics (Vol. 39, pp. 21–42). NIH Public Access. https://doi.org/10.1146/ann urev.ecolsys.39.110707.17 3532
Shaffer, L., & Theisen. (2010). Disorders caused by chromosome abnormalities. The Application of Clinical Genetics, 3, 159. https://doi.org/10.2147/tacg .s8884
Chen, C. P., Wu, P. C., Lin, C. J., Su, Y. N., Chern, S. R., Tsai, F. J., Lee, C. C., Town, D. D., Chen, W. L., Chen, L. F., Lee, M. S., Pan, C. W., & Wang, W. (2010). Balanced Reciprocal Translocations Detected at Amniocentesis. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 49(4), 455– 467. https://doi.org/10.1016/S10 28-4559(10)60098-8
Gupta, N., Dalvi, R., Koppaka, N., & Mandava, S. (2019). Balanced reciprocal translocation: Multiple chromosome rearrangements in an infertile female. Journal of Human Reproductive Sciences, 12(1), 72–74. https://doi.org/10.4103/jhrs. JHRS_122_18
Zhao, W. W., Wu, M., Chen, F., Jiang, S., Su, H., Liang, J., Deng, C., Hu, C., & Yu, S. (2015). Robertsonian translocations: An overview of 872 Robertsonian translocations identified in a diagnostic laboratory in China. PLoS ONE, 10(5). https://doi.org/10.1371/jour nal.pone.0122647
Wiland, E., Olszewska, M., Woźniak, T., & Kurpisz, M. (2020). How much, if anything, do we know about sperm chromosomes of Robertsonian translocation carriers? In Cellular and Molecular Life Sciences (Vol. 77, Issue 23, pp. 4765–4785). Springer Science and Business Media Deutschland GmbH. https://doi.org/10.1007/s00 018-020-03560-5
Weckselblatt, B., & Rudd, M. K. (2015). Human Structural Variation: Mechanisms of Chromosome Rearrangements. In Trends in Genetics (Vol. 31, Issue 10, pp. 587–599). Elsevier Ltd. https://doi.org/10.1016/j.tig. 2015.05.010
Gonzales, P. R., Carroll, A. J., & Korf, B. R. (2016). Overview of clinical cytogenetics. Current Protocols in Human Genetics, 2016, 8.1.18.1.13. https://doi.org/10.1002/047 1142905.hg0801s89
Myers, K. A., Bennett, M. F., Hildebrand, M. S., Coleman, M. J., Zhou, G., Hollingsworth, G., Cairns, A., Riney, K., Berkovic, S. F., Bahlo, M., & Scheffer, I. E. (2021). Transcriptome analysis of a ring chromosome 20 patient cohort. Epilepsia, 62(1), e22–e28. https://doi.org/10.1111/epi. 16766
Rao, K. P., & Belogolovkin, V. (2012). Marker Chromosomes. In Fetal and Pediatric Pathology (Vol. 32, Issue 2, pp. 97– 112). Fetal Pediatr Pathol. https://doi.org/10.3109/155 13815.2012.681425
Koczkodaj, D., MuzykaKasietczuk, J., Chocholska, S., & Podhorecka, M. (2021). Prognostic significance of isochromosome 17q in hematologic malignancies. Oncotarget, 12(7), 708– 718. https://doi.org/10.18632/on cotarget.27914
Higgins, A. W., Schueler, M. G., & Willard, H. F. (1999). Chromosome engineering: Generation of mono- and dicentric isochromosomes in a somatic cell hybrid system. Chromosoma, 108(4), 256– 265. https://doi.org/10.1007/s00 4120050376
Honjo, R. S., Mello, C. B., Pimenta, L. S. E., NuñesVaca, E. C., Benedetto, L. M., Khoury, R. B. F., BefiLopes, D. M., & Kim, C. A. (2018). Cri du Chat syndrome: Characteristics of 73 Brazilian patients. Journal of Intellectual Disability Research, 62(6), 467–473. https://doi.org/10.1111/jir.1 2476
Espirito Santo, L. D., Moreira, L. M. A., & Riegel, M. (2016). Cri-Du-Chat Syndrome: Clinical Profile and Chromosomal Microarray Analysis in Six Patients. BioMed Research International, 2016. https://doi.org/10.1155/201 6/5467083
McDonald-McGinn, D. M., Sullivan, K. E., Marino, B., Philip, N., Swillen, A., Vorstman, J. A. S., Zackai, E. H., Emanuel, B. S., Vermeesch, J. R., Morrow, B. E., Scambler, P. J., & Bassett, A. S. (2015). 22q11.2 deletion syndrome. Nature Reviews Disease Primers, 1, 15071. https://doi.org/10.1038/nrdp .2015.71
McDonald-Mcginn, D. M., & Sullivan, K. E. (2011). Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Medicine, 90(1), 1–18. https://doi.org/10.1097/MD. 0b013e3182060469
Ramocki, M. B., Tavyev, Y. J., & Peters, S. U. (2010). The MECP2 duplication syndrome. In American Journal of Medical Genetics, Part A (Vol. 152, Issue 5, pp. 1079–1088). NIH Public Access. https://doi.org/10.1002/ajm g.a.33184
Van Esch, H. (2012). MECP2 duplication syndrome. Molecular Syndromology, 2(3–5), 128–136. https://doi.org/10.1159/000 329580
Karaman, B., Kayserili, H., Ghanbari, A., Uyguner, Z. O., Toksoy, G., Altunoglu, U., & Basaran, S. (2018). Pallister-Killian syndrome: Clinical, cytogenetic and molecular findings in 15 cases. Molecular Cytogenetics, 11(1). https://doi.org/10.1186/s13 039-018-0395-z
Srinivasan, A., & Wright, D. (2014). Pallister-Killian syndrome. American Journal of Case Reports, 15, 194–198. https://doi.org/10.12659/AJ CR.890614
Sailer, S., Díaz, G. A., García, M. H., Díaz, A. S., Miguélez, J. M. R., & Fernández, M. E. M. (2019). Pallister-Killian Syndrome: The Diagnosis is in the Detail. Klinische Padiatrie, 231(2), 93–95. https://doi.org/10.1055/a- 0781-2564
Gollin, S. M. (2004). Chromosomal instability. In Current Opinion in Oncology (Vol. 16, Issue 1, pp. 25–31). Curr Opin Oncol. https://doi.org/10.1097/000 01622-200401000-00006
Taylor, A. M. R., Rothblum- Oviatt, C., Ellis, N. A., Hickson, I. D., Meyer, S., Crawford, T. O., Smogorzewska, A., Pietrucha, B., Weemaes, C., & Stewart, G. S. (2019). Chromosome instability syndromes. In Nature Reviews Disease Primers (Vol. 5, Issue 1). Nature Publishing Group. https://doi.org/10.1038/s41 572-019-0113-0

BIOINFORANGE

Kromozom Anomalileri ve İlişkili Majör Hastalıklar