Fenilketonüri Etiyolojisi ve Epidemiyolojik Prevalansı
Fenilketonüri (PKU), fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimini kodlayan PAH genindeki mutasyonlar sonucunda ortaya çıkan, otozomal resesif, nadir bir metabolik hastalık olmakla birlikte doğuştan gelen metabolik bozukluktur. İlk kez 1934 yılında Asbjörn Fölling tarafından tanımlanan hastalık, PAH enzimi veya bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği nedeniyle gelişmektedir. Hastalığın dünya genelindeki ortalama prevalansının 1/23.930 olduğu tahmin edilmekle birlikte, bu oran coğrafi bölgelere ve etnik kökenlere göre belirgin farklılıklar göstermektedir. Geri kalmış ülkelerde gözlenen prevalans oranları daha yüksek seyretmektedir.
Fenilalanin Hidroksilasyonu Katalizörü: PAH
İnsan fizyolojisinde esansiyel bir aminoasit olan fenilalaninin (Phe) tirozine hidroksilasyonu PAH enzimi tarafından katalizlenmekte; bu reaksiyonda BH4 kofaktör, DNAJC12 proteini ise yardımcı şaperon olarak görev yapmaktadır. PAH enzimindeki işlev kaybı Phe-tirozin dönüşümünü engellemekte ve normalde 120 µmol/L seviyesinde kabul edilen plazma Phe konsantrasyonunda anormal bir artışa yol açmaktadır. Fenilalaninin hidroksilasyonu sonucu oluşan tirozin aminoasidi dopamin, epinefrin ve norepinefrin gibi nörotransmitterlerin sentezinde kritik bir prekürsör olduğundan, bu dönüşümün aksaması nörolojik bozukluklara yol açmaktadır. PAH enziminin yetersizliği durumunda Phe, alternatif metabolik yolak olan aminotransferaz ve piridoksal 5′-fosfat (PLP) aracılığıyla fenilpiruvata, ardından fenillaktat ve fenilasetata dönüştürülmektedir.
Fenilketonüri (PKU) Yenidoğanda Tespiti, Patolojik Bulgular ve Maternal Fenilketonüri
1960’lı yıllarda uygulamaya giren yenidoğan taraması kapsamında, doğumdan sonraki ilk 48 saat içinde bebeğin topuk bölgesinden alınan kan örnekleri Guthrie filtre kağıtlarına damlatılarak test edilmektedir. Tanı alan bebeklerde 10-14 günlük olmadan tedaviye başlanması, kanda ve beyinde Phe birikimini engelleyerek nörolojik hasarların önüne geçmektedir.
Tedavi edilmeyen vakalarda ciddi zihinsel yetersizlik, epilepsi, davranışsal psikiyatrik ve hareket sorunları, kortikal körlük, egzama benzeri dermatolojik problemler, idrarda küf kokusu ve pigment eksikliğine bağlı açık ten, saç ve göz rengi gözlenmektedir. PKU’lu annelerin gebelik döneminde yüksek Phe seviyelerine maruz kalması sonucu fetüste konjenital anomaliler ve zeka geriliği ile seyreden Maternal Fenilketonüri Sendromu ortaya çıkmakta; bu risk tedavi görmeyen klasik PKU’lu annelerde en yüksek seviyede seyretmektedir.
Plazma Fenilalanin Konsantrasyonuna Dayalı Klinik Sınıflandırma
PKU hastaları, kanda ölçülen Phe düzeylerine göre üç ana klinik tipe ayrılmaktadır. Kandaki Phe seviyesinin 120-600 μmol/L arasında seyrettiği durumlar hafif PKU, 600-1200 μmol/L arasındaki değerler orta PKU, seviyenin 1200 μmol/L’nin üzerine çıktığı durumlar ise en yaygın form olan klasik PKU olarak sınıflandırılmaktadır.
Yenidoğan Taramasında Pozitif Sonuç, Düşük Fenilalanin Diyeti, Şaperon Terapisi ve Enzim İkame Sistemleri
Hastalığın tam iyileşme sağlayan bir tedavisi bulunmamakla birlikte, metabolik kontrolü sağlamak amacıyla 1950’lerden bu yana ömür boyu süren düşük fenilalanin (Phe) diyeti uygulanmaktadır. Phe’nin neredeyse tüm doğal proteinlerde bulunması nedeniyle diyet uyumu zor olmakta; Klasik PKU hastalarında günlük Phe toleransı 0-6 aylık bebeklerde 20-70 mg/kg/gün iken, 5 yaş üzeri çocuklarda <20 mg’a düşmekte ve yetişkinlerde 350-1200 mg aralığına genişlemektedir.
Hastaların protein, tirozin, vitamin, mineral ve yağ asidi gereksinimleri Phe içermeyen aminoasit karışımlarından oluşan tıbbi gıdalarla karşılanmaktadır. Diyete ek olarak, doğal kofaktör BH4’ün sentetik formu olan sapropterin dihidroklorür ile yürütülen şaperon terapisi, BH4 bozulmasına bağlı yüksek Phe seviyesine sahip hastalarda Phe düzeyini normalleştirmekte ve yanıt veren hastalarda Phe toleransını artırarak diyetin esnetilmesini sağlamaktadır.
Diyetle kontrol sağlanamayan yetişkinlerde ise memelilerde bulunmayan yaygın olarak bitki, mantar ve mayalarda yer alan ve kofaktör gerektirmeyen fenilalanin amonyum liyaz (PAL) enzimi kullanılarak Phe, trans-sinnamik asit ve amonyağa dönüştürülmekte; trans-sinnamik asit karaciğerde benzoik aside çevrilerek idrarla atılmaktadır. Bu tedavi yönteminde kullanılan PAL’ın polietilen glikol ile pegilasyonu sonucu elde edilen pegvaliaz (PEG-PAL) uygulamasının yol açabileceği hiperduyarlılık reaksiyonlarını azaltmak amacıyla, evrensel bir kan donörünün olgun kırmızı kan hücrelerine PAL yüklenerek nakledilmesi gibi taşıyıcı sistemler de uygulanmaktadır.
Gen Terapisi ve Mikrobiyom Tabanlı Gelişmekte Olan Tedavi Yaklaşımları
Karaciğerdeki PAH ekspresyonunu kalıcı olarak geri yüklemeyi amaçlayan gen terapisi yaklaşımlarında heterolog hepatik olmayan gen hedefleme metotları incelenmekle birlikte, hastalığı gen terapisiyle tamamen ortadan kaldırmak henüz mümkün olmamıştır. Bunun yanı sıra, gastrointestinal sistemde Phe moleküllerini sindirmek üzere genetik olarak programlanmış mikrobiyom çalışmaları da gelişmekte olan alternatif tedavi araştırmaları arasında yer almaktadır.
Derleyen: Berra Yılmaz
