Metastaz meme kanserinde özellikle kemik dokusunda sıklıkla görülmektedir ve osteoporozun metastatik meme kanserinde prognozu olumsuz yönde etkilediği bilinmektedir. Osteoporoz tedavisinde kullanılan bifosfonatlar meme kanserinde kemik metastazının önlenmesi için ek tedavi olarak uygulanmaktadır; ancak bu terapötiklerin koruyucu etkisi ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır. Ek olarak tümör nekroz faktörü (TNF) süper ailesi üyesi nükleer faktör kappa-B ligandının (NF-KB) antikoru olan Denosumab’ın iskelet ile ilgili ciddi olayları (SRE’ler) önlediği; ancak Denosumab’ın da bifosfonatlar gibi kanser hücrelerinin yok edilmesinde etkili olduğunu gösterecek bir kanıt henüz bulunamamıştır. Osteositler tarafından üretilen ve kemik oluşumu üzerinde anti-anabolik etki yapan sklerostin (SOST), kemik dokusunda oluşan metastazları tedavi etmede bir hedef olarak görülmektedir. Osteoporoz tedavisinde kullanılan humanize edilmiş bir monoklonal antikor olan Romosozumab, SOST ile etkileşime girmektedir. Gerçekleşen bu etkileşimin, menopoz sonrası dönemde oluşan osteoporoz tedavisinde etkili olsa da kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm riskini artırdığı tespit edilmiştir.
Lisha ve arkadaşları çalışmalarında, farelerde meme kanseri kemik metastazının gelişmesinde sterol taşıyıcı protein (SCP2) hücrelerinin, SOST ekspresyonundaki etkilerini ve öncü bir bileşik olan S6’nın tedavideki rolünü incelemiştir. Western Blotlama yöntemi ile SCP2 hücrelerinde ve meme kanseri hücre hatlarında SOST ekspresyonu incelendiğinde, SCP2 hücrelerindeki SOST ekspresyon seviyesinin meme kanseri hücre hatlarından çok daha fazla olduğu gözlemlenmiştir. Ek olarak SOST’un susturulmasıyla, SPC2 hücrelerinin çoğalmasındaki değişiklikler incelenmiştir. SPC2 hücrelerinde yer alan protein gruplarının; sinyal iletiminden sorumlu olan RAS sinyal yolağı ve hücrenin büyüme ve farklılaşmasında rol oynayan dönüştürücü büyüme faktörü-β’nın (TGF-β) transkripsiyonunu azaltıcı etkisi olduğu keşfedilmiştir. Aynı zamanda SOST’nin sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3’ün aktivatörü (STAT3) ile etkileşime girerek SPC2 hücresinde birçok işleyişten sorumlu olan TGF-β / RAS sinyal yolağını aktive ettiği gösterilmiştir. SOST-STAT3 kompleksi modellenerek, bu kompleksin inhibe edilmesi için gerekli olan küçük moleküllü bir kimyasal kütüphane belirlenmiştir. Virtual Screening (VS) ile bu kütüphanede SOST-STAT3 kompleksinin oluşumunu inhibe eden 38 bileşik tanımlanmıştır. Bu bileşikler üzerinde gerçekleştirilen konsantrasyon, çözünürlük ve ilaç duyarlılığı çalışmalarından elde edilen veriler ışığında öncü adayı olarak bilinen altıncı bileşiğin SPC2 hücrelerinin çoğalmasını azalttığı ve TGF-β’nın ekspresyon seviyesinde bir düşüşe neden olduğu gözlemlenmiştir.
Elde edilen verilere ek olarak S6’nın meme kanseri modelleri oluşturulmuş farelerde osteoporozu tedavi edip edemeyeceği kontrol edilmiştir. S6’nın tümörlü farelerin sağkalımında bir artışa sebep olduğu ve farklı boyama yöntemleri ile kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinin farklılaşmasına katkı sağladığı anlaşılmıştır.
Özetle bu çalışmada, meme kanseri kemik metastazından sorumlu, SPC2 hücrelerinin sitoplazmasında eksprese olan SOST’un STAT3 ile oluşturduğu kompleksin inhibe edilmesi için bir terapötik ajan olarak belirlenmiştir. Tanımlanan öncü aday S6’nın kanser terapötikleri alanında umut vadettiği düşünülmektedir.
Yazar: Sümeyye Elif Öztürk
Editör: Sude Nur Arslan
Referans: Sun, L., Zhang, Y., Chen, G. et al. Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis. Mol Cancer 21, 228 (2022). https://doi.org/10.1186/s12943-022-01697-4
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
