De Novo İlaç Tasarımı: Üretken AI Molekül Çiziminden Faz III Araştırmasına Ulaştı

Özet

Geleneksel ilaç keşfi süreçlerinin uzun zaman ve yüksek maliyet gerektirmesi, kimyasal uzayın hedefe yönelik araştırılmasında derin üretken modellerin kullanımını hızlandırmıştır. De novo ilaç tasarımı; kural tabanlı sistemlerden tekrarlayan sinir ağları, varyasyonel otoenkoderler, grafik modelleri, dönüştürücü mimariler, eşdeğer difüzyon ağları ve çok modlu temel modellere uzanan kapsamlı bir metodolojik evrim geçirmiştir. Bu derlemede, üretken yapay zekânın moleküler temsillerden protein-ligand etkileşimlerine ve retrosentetik planlamaya uzanan teknik altyapısı bütüncül bir çerçevede incelenmektedir. Tasarım, sentez, test ve analiz basamaklarını birleştiren kapalı döngü sistemler ile aktif öğrenme yaklaşımlarının, hesaplamalı hipotezleri deneysel gerçeklikle oluşturmadaki rolü ele alınmaktadır. Ayrıca erken klinik aşamadaki adaylardan Faz III basamağına ilerleyen rentosertib programına kadar translasyonel gelişmeler; veri yanlılığı, sentezlenebilirlik engelleri ve uluslararası düzenleyici otoritelerin belirlediği risk temelli yönetişim ilkeleri ışığında eleştirel biçimde değerlendirilmektedir. Mevcut kanıtlar, üretken modellerin deneysel biyoloji ve medisinal kimyanın yerini almaktan ziyade, karar kalitesini artıran ve hipotez eleme süreçlerini optimize eden tamamlayıcı bir araştırma altyapısı sunduğunu göstermektedir. 

Anahtar Kelimeler: de novo ilaç tasarımı, üretken yapay zekâ, difüzyon modelleri, moleküler üretim, kapalı döngü optimizasyon, klinik translasyon, rentosertib.

1. Giriş

İlaç keşfi, kimyasal uzayın büyüklüğü, biyolojik sistemlerin koşula bağlı doğası ve klinik başarısızlığın çok faktörlü nedenleri nedeniyle sistematik olarak zor bir optimizasyon problemidir¹. Modern ilaç geliştirme, hedef doğrulamadan hit bulmaya, hit-to-lead aşamasından öncü bileşik optimizasyonuna, toksikolojiden klinik geliştirme ve ruhsatlandırmaya uzanan uzun ve maliyetli bir süreçtir^2,3,4,5. Ar-Ge verimliliğinin zaman içinde azalması “Eroom yasası” çerçevesinde tartışılmış; daha iyi biyoloji, daha gerçekçi hastalık modelleri ve daha güçlü karar mekanizmalarının yalnız daha fazla hesaplama kadar önemli olduğu vurgulanmıştır^2,3,4,5. Bu çerçevede yapay zekâ, özellikle de üretken modeller, ilaç keşfinde aday seçme aracından aday öneren ve tasarım hipotezleri üreten bir sisteme evrilmiştir⁶.

De novo ilaç tasarımı, önceden var olan bir bileşik kütüphanesindeki en iyi örneği seçmekten farklı olarak, belirli bir hedef, farmakofor, bağlanma cebi veya özellik kümesini karşılayacak yeni kimyasal yapılar oluşturmayı amaçlar^7,8. Erken dönem bilgisayar destekli tasarım yaklaşımları bağlanma cebine fonksiyonel grup yerleştiren kural tabanlı sistemlere dayanırken, bugün öğrenilmiş olasılık dağılımlarından molekül örnekleyen derin üretken modeller kullanılmaktadır^6,9,10,11. Bu değişim, kimyasal uzayın “aranması” ile “üretilmesi” arasındaki ayrımı bulanıklaştırmış ve molekül tasarımını bir çok-amaçlı karar problemine dönüştürmüştür^1,11.

Ancak üretken bir modelin milyonlarca yeni SMILES dizesi veya üç boyutlu yapı üretebilmesi tek başına ilaç keşfi başarısı değildir². Gerçek translasyonel değer; sentezlenebilir, kimyasal olarak kararlı, hedef üzerinde yeterli potentlik ve seçicilik gösteren, hücresel ve in vivo sistemlerde doğrulanabilen, uygun farmakokinetik ve güvenlik profiline sahip moleküllerin daha hızlı ve daha iyi kararlarla ilerletilebilmesidir^2,6. 2026 tarihli eleştirel değerlendirmeler, yapay zekânın ilaç keşfinde geniş biçimde uygulanmasına rağmen klinik olarak anlamlı etkisine ilişkin kanıtın hâlen sınırlı olduğunu ve kıyaslamaların yalnız model doğruluğu yerine karar kalitesine ve prospektif sonuçlara odaklanması gerektiğini vurgulamaktadır².

Bu derlemenin amacı, üretken yapay zekâ ile de novo ilaç tasarımının tarihsel kökenlerini ve güncel teknik mimarilerini tek bir translasyonel çerçevede birleştirmektir^1,12. Küçük molekül üretimi ana odak olmakla birlikte protein ve yapı tasarımındaki gelişmeler, multimodal temel modeller, yapı tahmini, sentez planlama ve otomasyon; ilaç tasarımının artık birbirinden bağımsız hesaplamalı modüller yerine kapalı döngü bir sistem olarak ele alındığını göstermek amacıyla tartışılmaktadır^1,12.

2. De novo İlaç Tasarımının Tarihsel Evrimi

Bilgisayar destekli de novo tasarımın kökleri, protein bağlanma ceplerindeki geometrik ve kimyasal özelliklere göre fragman veya substitüent öneren sistemlere uzanır^9,10. LUDI, hidrojen bağı, iyonik ve hidrofobik etkileşim noktalarını tanımlayarak bağlanma cebine uygun fragman yerleştiren öncü örneklerden biri olmuş, böylece “kimyasal uzayda yapı üretme” fikrinin modern derin öğrenme öncesi biçimini temsil etmiştir^6,9,10. Daha sonraki dönem, genetik algoritmalar, evrimsel optimizasyon, fragman büyütme/bağlama ve kural tabanlı sentezlenebilirlik yaklaşımlarının gelişmesine sahne olmuştur¹¹. 

2010’ların ortasında derin üretken öğrenme, molekülleri dizgiler veya grafikler olarak doğrudan öğrenilebilir veri nesnelerine dönüştürdü⁶. SMILES gösteriminin dil modeli gibi ele alınması, RNN tabanlı modellerin geçerli kimyasal diziler öğrenebilmesini sağladı; transfer öğrenmesi ve hedefe özgü ince ayar ile küçük veri kümelerinde odaklanmış kütüphaneler üretildi^13,14. Varyasyonel otoenkoderler (VAE), molekülleri sürekli bir gizil uzaya kodlayarak bu uzayda özellik optimizasyonu ve yeni molekül örnekleme fikrini popülerleştirdi^13,15,16,17. Pekiştirmeli öğrenme (RL) ise üretim politikasını hedeflenen özellikleri ödüllendiren bir skor fonksiyonuyla yönlendirdi^6,17.

2018 sonrası grafik üreticileri ve normalleştirici akış modelleri, moleküler topolojiyi doğrudan düğüm ve kenar düzeyinde modelleme imkânı sundu^18,19,20,21. Junction Tree VAE, moleküler alt-yapıların birleştirilmesiyle geçerliliği artırırken GraphAF gibi akış tabanlı yaklaşımlar olasılıksal üretimi grafik uzayına taşıdı^19,20. Transformer mimarisinin kimyasal dizgelere uygulanması, uzun menzilli bağıntıları daha iyi öğrenen kimyasal dil modellerini mümkün kıldı; MolGPT ve benzeri modeller koşullu moleküler üretimin esnekliğini genişletti^18,21.

2020’lerin başından itibaren difüzyon ve skor-temelli modeller, özellikle üç boyutlu geometrinin ve protein cebinin koşullayıcı bilgi olarak kullanılmasında önemli bir sıçrama yarattı⁶. E(3)/SE(3)-eşdeğer ağlar, atomların rotasyon ve translasyon altında fiziksel olarak tutarlı temsilini destekledi; böylece molekülün yalnız 2B bağ grafiği değil 3B konformasyonu da üretim nesnesi hâline geldi^22,23,24,25. 2024–2026 döneminde multimodal temel modeller, molekül dizgileri, grafikler, protein dizileri, 3B yapılar ve metinsel bilgi arasında ortak temsiller öğrenmeye başladı⁶. Bu gelişme, “tek görev için tek model” yaklaşımından geniş ön-eğitim ve görev-özgü adaptasyona geçişi hızlandırmaktadır^12,26.

Tablo 1. De novo ilaç tasarımında bilgisayar destekli yaklaşımlardan üretken yapay zekâ ve klinik translasyona uzanan seçilmiş kilometre taşları^{13,15,17,19,20,27,28,29,30,31,32}.

3. Üretken Tasarımın Veri ve Temsil Temeli

     3.1 Moleküler Gösterimler: SMILES, SELFIES, Grafik ve 3B Geometri

Bir üretken modelin neyi öğrenebileceğini büyük ölçüde molekülün nasıl temsil edildiği belirler⁶. SMILES, atom ve bağ bilgisini tek boyutlu bir diziye dönüştürdüğü için dil modelleme yaklaşımına uygundur; ancak aynı molekülün çok sayıda eşdeğer SMILES biçimi olması ve rastgele karakter dizilerinin çoğunun kimyasal olarak geçersiz olması, öğrenmeyi zorlaştırabilir^14,33. Randomized SMILES veri artırımı bu sorunu kısmen azaltırken SELFIES, gramer yapısı gereği çok yüksek yapısal geçerlilik sağlayan bir alternatif sunmuştur^6,33.

Grafik temsillerinde atomlar düğüm, bağlar kenar olarak ifade edilir; bu temsil kimyasal topolojiyi doğal biçimde korur ve mesaj-geçiş ağlarıyla uyumludur¹. Buna karşılık stereoizomerizm, konformer dağılımları ve bağlanma pozu gibi kritik bilgiler için üç boyutlu koordinatlar gereklidir. 3B eşdeğer modeller, koordinat sistemi değişse bile tahminlerin fiziksel olarak tutarlı kalmasını sağlayarak moleküler geometriyi üretim sürecine doğrudan katar. Özellikle protein cebine koşullu de novo üretim, geometrik çakışma, yönelmiş hidrojen bağları ve şekil tamamlayıcılığı gibi öğeleri 2B temsillerden daha doğrudan ele alabilir^23,24,34.

      3.2 Veri Kaynakları ve Biyolojik Koşulluluk

   Kimyasal üretken modeller çoğunlukla ChEMBL, PubChem, ZINC ve benzeri büyük bileşik kaynaklarından öğrenir; yapı-temelli görevlerde Protein Data Bank (PDB) ve protein–ligand kompleksleri için PDBbind gibi veri kaynakları kullanılır^8,35,36,37. Büyük veri ölçeği, kimyasal gramer ve genel moleküler özellikleri öğrenmek için yararlı olsa da ilaç keşfi açısından asıl güçlük etiketsiz çok sayıda molekül değil, güvenilir ve bağlama özgü biyolojik ölçümlerin kıtlığıdır6. Aynı molekül farklı assay formatlarında, hücre tiplerinde veya deney koşullarında farklı sonuçlar verebilir^2,35,36,37. Bu nedenle “daha çok veri” yaklaşımı, deney protokolü ve bağlam bilgisi standartlaştırılmadığında yalancı genellenebilirlik üretebilir².

Moleküler temel modeller, bu veri kıtlığını büyük ölçekli ön-eğitim ve görev-özgü adaptasyonla aşmayı hedefler^12,38. Kimyasal dizgiler, grafikler, 3B konformerler, protein dizileri ve bilimsel metin gibi farklı modaliteler tek bir temsil uzayında hizalandığında, örneğin bir protein cebi ile ligand kimyası arasındaki ilişki veya bir metinsel mekanizma açıklaması ile moleküler yapı arasında çapraz bilgi aktarımı mümkün olabilir^12,26. Bununla birlikte dağılım dışı genelleme, aktivite uçurumları, belirsizlik kalibrasyonu ve veri kökeninin belgelenmesi foundation model döneminde daha da önemli hâle gelmektedir^12,38.

4. Başlıca Üretken Model Aileleri

Tablo 2. De novo moleküler tasarımda başlıca üretken model ailelerinin kavramsal karşılaştırması^{13,20,25,38,39}.

  4.1 RNN ve Kimyasal Dil Modelleri

  SMILES tabanlı RNN’ler, moleküler üretimi bir sonraki token tahmin problemi olarak formüle ederek üretken kimyanın yaygınlaşmasında belirleyici olmuştur¹³. Geniş kimyasal koleksiyonlarda ön-eğitimden sonra hedefe özgü az sayıda aktif bileşik ile ince ayar yapılması, belirli proteinlere veya kimyasal sınıflara odaklanmış sanal kütüphaneler üretmeyi mümkün kılmıştır¹³. Bu yaklaşımın değeri, karmaşık kimyasal kuralların elle kodlanması yerine veri dağılımından öğrenilmesidir^1,13. Ancak dizisel geçerlilik, tokenizasyon, stereoizomerizm ve 3B etkileşimlerin dolaylı kalması önemli sınırlılıklardır¹³.

    4.2 VAE ve Sürekli Gizil Kimyasal Uzay

  VAE yaklaşımı, molekülleri düşük boyutlu ve sürekli bir gizil uzaya yerleştirir; böylece moleküler benzerlik, interpolasyon ve gradyan tabanlı özellik optimizasyonu için matematiksel bir zemin sağlar^15,19. Gómez-Bombarelli ve arkadaşlarının çalışması, bu fikri moleküler tasarım açısından görünür hâle getirerek gizil uzay üzerinde QED ve logP gibi özelliklere dayanarak arama yapılabileceğini gösterdi¹⁵. Bununla birlikte gizil uzayda iyi görünen bir noktanın dekoder tarafından kimyasal olarak anlamlı bir moleküle dönüştürülmesi garanti değildir^15,19. Junction Tree VAE gibi yaklaşımlar, kimyasal olarak sık görülen alt-yapıları birleştirme birimi yaparak bu sorunu azaltmaya çalışmıştır¹⁹.

  4.3 Pekiştirmeli Öğrenme ve Çok-Amaçlı Optimizasyon

  İlaç tasarımı doğası gereği çok-amaçlıdır: potentlik artırılırken çözünürlük düşebilir, lipofilisite artabilir veya metabolik risk oluşabilir. RL, üretici modeli bir politika olarak ele alır ve molekülleri hedeflenen ödül fonksiyonlarına doğru iter. REINVENT yaklaşımının erken sürümleri ve sonraki REINVENT 4 platformu; hedefe özgü moleküler üretimin skor bileşenleri, kimyasal uzayda benzer yapı yığılmasını önleyen çeşitlilik filtreleri (diversity filter), müfredatlı öğrenme ve çoklu hedeflerle birleştirilebildiğini göstermiştir^17,40. Pekiştirmeli öğrenmedeki en temel kısıt; matematiksel skalarize ödül fonksiyonlarının, çok faktörlü in vivo farmakokinetik ve toksikolojik gereksinimleri bütünüyle modelleyememesidir⁶. Model, tanımlanan skoru beklenmedik yollarla maksimize edip kimyager açısından anlamsız veya deneysel olarak zayıf çözümler üretebilir⁸. Bu ödül manipülasyonu  (reward hacking) problemi, skor tasarımının farmasötik kimya ilkeleri ve prospektif testlerle birlikte yürütülmesini gerektirir^17,40.

   4.4 Grafik Üreticileri ve Normalleştirici Akışlar

  Moleküllerin grafik olarak üretilmesi, atomların ve bağların kimyasal ilişkilerini doğrudan modellemeye olanak verir. JT-VAE, geçerli alt-yapıların hiyerarşik birleştirilmesine dayanırken GraphAF, düğüm ve kenarların otoregresif üretimini tersinir akış modelleriyle birleştirir^19,20. Bu yöntemler, SMILES sözdizimi sorunlarını azaltabilse de ilaç benzeri kimyada stereo-kimya, tautomerizm, protonasyon durumu ve konformer enerjisi gibi ayrıntılar hâlen ek değerlendirme gerektirir^2,11.

  4.5 Transformer ve Temel Model Paradigması

  Transformer mimarisi, kimyasal dizilerde uzak tokenlar arasındaki ilişkileri dikkat mekanizmasıyla öğrenir ve büyük ölçekli ön-eğitime iyi uyum sağlar^18,21,38. MolGPT gibi otoregresif modeller, moleküler özelliklere koşullu SMILES üretimini göstermiş; MoLFormer gibi geniş ön-eğitimli modeller ise yüz milyonlarca molekül üzerinde öğrenilen temsillerin özellik tahminine göre aktarılabileceğini ortaya koymuştur^6,18,38. 2025–2026’daki temel model literatürü, tek bir moleküler modalitenin ötesine geçerek protein dizisi, bağlanma cebi, 3B yapı ve metin bilgisinin birlikte kullanılmasını ön plana çıkarmıştır^12,26.

   4.6 Difüzyon Modelleri ve 3B Koşullu Üretim

  Difüzyon modelleri, bir veri örneğini kademeli olarak gürültüye dönüştüren ileri süreç ile bu gürültüyü öğrenilmiş bir ters süreçte yapılandırılmış örneğe çeviren üretim mekanizmasına dayanır^6,22,25. Moleküler tasarımda en önemli avantajları, atom türleri ve 3B koordinatların birlikte üretilmesine uygun olmalarıdı^r6,22,25. Eşdeğer difüzyon modelleri, fiziksel dönüşümlere karşı tutarlılığı koruyarak moleküler geometri üretiminde güçlü sonuçlar vermiştir²³.

  Cep-koşullu üretimde model, ligandın bağlanacağı proteinin 3B çevresini koşullayıcı olarak alır ve cebin şekli/kimyasıyla uyumlu moleküller oluşturur^23,24,39. Pocket2Mol ve DiffSBDD gibi yöntemler bu yaklaşımın iki önemli örneğidir; DiffSBDD ayrıca belirli farmakofor veya alt-yapıları sabit tutarak molekülün eksik kısımlarını tasarlamaya olanak tanıyan yapısal tamamlama (inpainting) gibi medisinal kimya açısından kritik operasyonlara izin verir^24,34. Bununla birlikte ampirik yerleştirme (docking) skorları ve salt geometrik tamamlayıcılık; solvasyon serbest enerjisini, konformasyonel entropi kaybını ve hücresel farmakolojiyi yansıtmada yetersiz kalmaktadır.  3B üretim, deneysel bağlanma ve farmakoloji doğrulamasının yerine geçmez^24,34,39.

5. Yapı Bilgisinden Üretken Tasarıma: Proteinler, Cepler ve Etkileşimler

  Yapı-temelli de novo tasarımın başarısı, hedef proteinin güvenilir üç boyutlu yapısına erişime bağlıdır. AlphaFold2’nin protein yapı tahminindeki metodolojik ilerlemesi ve AlphaFold3’ün protein, nükleik asit, küçük molekül ve diğer biyomoleküler etkileşimleri birlikte modelleme çabası, yapı bilgisinin erişilebilirliğini artırmıştır^41,42. Bununla birlikte tahmin edilen statik modellerin; konformasyonel esneklik gösteren ceplerde, allosterik geçişlerde, metal koordinasyonunda veya ligand kaynaklı konformasyonel değişimlerde (indüklenmiş uyum ve konformasyonel seçim) deneysel yapılara eşdeğer kabul edilmesi biyofiziksel açıdan yanıltıcı sonuçlar doğurabilir⁶.

  Docking ve üretken model sınırları da giderek yakınlaşmaktadır. DiffDock, ligand pozunu bir difüzyon problemi olarak ele alarak docking için derin üretken yaklaşım sunmuştur. Üretken tasarımın bir sonraki adımı ise yalnız var olan ligandın pozunu tahmin etmek değil, cebin kendisine göre yeni ligand tasarlamaktır. Bu tür sistemlerde “cep uyumu” ile birlikte su ağları, entropi, protonasyon, protein dinamiği ve off-target etkileri gibi fiziksel gerçekler önem kazanır. Bu nedenle difüzyon-temelli 3B üretim, moleküler dinamik, serbest enerji hesapları ve deneysel biyofizik ile birlikte kullanıldığında daha anlamlıdır^24,25,43.

  Terapötik protein, bağlayıcı veya enzim tasarımı açısından bu gelişmeler küçük molekül de novo tasarımından farklı biyofiziksel sınırlara sahip olsa da ortak fikir aynıdır: model, biyolojik fonksiyonu destekleyen yapıların dağılımını öğrenerek deneysel olarak test edilebilir yeni hipotezler üretir^29,31.

  5.1 In silico Tasarımdan Sentezlenebilir Moleküllere: Kapalı Döngü DMTA Süreçleri 

Üretken modelin gerçek ilaç keşfinde yararlı olması için Design–Make–Test–Analyze (DMTA) döngüsünün yalnız “Design” kısmında kalmaması gerekir^1,44. Modern kapalı döngü yaklaşımında model yeni adaylar önerir; sentez planlayıcılar retrosentetik yolları ve reaktif erişilebilirliğini değerlendirir; kimyagerler ve otomasyon sistemleri molekülleri sentezler; biyokimyasal, hücresel ve ADME/T deneyleri sonuç üretir; bu sonuçlar aktif öğrenme veya yeniden eğitim yoluyla bir sonraki tasarım turuna geri beslenir^1,33,45. Böylece model statik bir veri kümesinin taklitçisi olmaktan çıkar, deneysel geri bildirimle iteratif öğrenen bir tasarım sistemi hâline gelir⁶.

Sentez planlama, bu döngünün kritik boğazlarından biridir⁴⁵. Moleküler Transformer, reaksiyon ürün tahmini ve retrosentez problemlerinde dikkat-temelli modellerin gücünü göstermiş; derin sinir ağları ile sembolik aramayı birleştiren sentez planlama sistemleri, retrosentetik yol seçimini ölçeklendirmiştir6. Üretken model yalnız teorik olarak çekici fakat sentezlenmesi gerçekçi olmayan yapılar üretirse, kimyasal uzaydaki “yenilik” laboratuvar için değersizdir^11,45,46. Bu nedenle sentezlenebilirlik skoru, retrosentez başarısı, reaktif tedariki, adım sayısı, stereo-kimyasal kontrol ve süreç güvenliği birlikte değerlendirilmelidir^45,46.

Otomasyon ve aktif öğrenme ile birleşen kapalı döngüler, özellikle optimizasyonun yerel ama yüksek boyutlu olduğu medicinal chemistry kampanyalarında güçlüdür⁶. Model, belirsizliğin yüksek veya beklenen bilgi kazanımının fazla olduğu bileşikleri seçerek yalnız en yüksek tahmin skoruna sahip adayları değil, bir sonraki karar için en öğretici deneyleri de önerebilir. Bu yaklaşım keşif–sömürü (exploration–exploitation) dengesini önemser; yalnız mevcut aktif serinin çevresinde daralma, yeni scaffold keşfini engelleyebilir⁴⁴.

    5.2 Çok-Amaçlı Optimizasyon ve Fizikokimyasal Parametre Dengesi

Bir ilacın başarısı yalnız hedefe yüksek afinite ile açıklanamaz. Moleküler ağırlık, lipofilisite, polar yüzey alanı, çözünürlük, permeabilite, plazma protein bağlanması, metabolik stabilite, CYP etkileşimleri, hERG riski, reaktif metabolit oluşumu, genotoksisite, doku dağılımı ve hedef dışı farmakoloji gibi çok sayıda boyut birlikte değerlendirilir. QED, ilaç-benzerlik özelliklerini tek bir bileşik skorda özetlemeyi amaçlarken sentetik erişilebilirlik skoru kimyasal karmaşıklık ve fragman katkılarına göre pratik sentez zorluğunu yaklaşımlar. Ancak bunlar gerçek geliştirilme potansiyelinin yalnız vekil ölçüleridir^46,47.

Üretken model bir ADMET tahmincisini koşulladığında; biyolojik fenotipi değil, regresyon modelinin yerel karar sınırlarını ve parametrik boşluklarını yapay biçimde sömüren karşıt (adversarial) çözümler üretebilmektedir (Goodhart etkisi)6. Bu nedenle üretken model ile prediktif modelin aynı eğitim verisinden kaynaklanan hataları birbirini güçlendirebilir. Güvenilir bir sistem, bağımsız deneysel doğrulama, belirsizlik tahmini ve mümkünse model çeşitliliği ile bu kapalı hata döngüsünü kırmalıdır^2,48.

   5.3 De novo Tasarımda Model Değerlendirme: Benchmark Katmanları, Veri Bölme ve Biyolojik Uyum 

Moleküler üretim literatüründe geçerlilik (validity), benzersizlik (uniqueness), yenilik (novelty), dağılım benzerliği, scaffold çeşitliliği ve özellik skorları yaygın kullanılır. GuacaMol ve MOSES, üretken modelleri ortak görevlerde değerlendirmek için standart benchmark çerçeveleri sunmuştur. Bu benchmarklar yöntem geliştirme için değerlidir; ancak benchmark başarısı ile ilaç keşfi başarısı eş anlamlı değildir. Özellikle hedeflenmiş üretimde asıl soru “model kaç geçerli molekül üretti?” değil, “kaç molekül sentezlendi, kaçında beklenen biyolojik etki prospektif olarak doğrulandı ve bu doğrulama karar süresini/maliyetini nasıl değiştirdi?” olmalıdır^2,27,30.

Tablo 3. Üretken moleküler tasarımda değerlendirme katmanları ve yorum sınırları^{2,14,27,30,33,49}.

Gerçekçi veri bölme protokolleri de kritik önemdedir. Random split, aynı kimyasal seri içindeki yakın analogları hem eğitim hem test setine dağıtarak performansı olduğundan yüksek gösterebilir. Scaffold split veya zamana dayalı split, gerçek prospektif senaryoya daha yakındır. Aktivite uçurumları, küçük yapısal değişikliklerin büyük biyolojik fark yaratabileceğini gösterdiğinden, yalnız ortalama hata ölçütleri modelin medicinal chemistry açısından kritik zayıflıklarını gizleyebilir. Foundation model değerlendirmesinde veri sızıntısı, eğitim korpusunun tam olarak belgelenmemesi ve test setinin ön-eğitim verisine dahil olmuş olma olasılığı ayrıca dikkate alınmalıdır^2,12.

6. Translasyonel Kanıt: Bilgisayar Ekranından Laboratuvara ve Kliniğe

   6.1 DDR1 İnhibitörleri: Hızlı Prospektif Üretim

  2019’da yayımlanan GENTRL çalışması, üretken yapay zekânın prospektif deneyle doğrulandığı en çok atıf alan erken örneklerden biridir. GENTRL, sentetik fizibilite, yenilik ve biyolojik aktiviteyi birlikte optimize ederek DDR1 kinaz inhibitörleri üretti; araştırmacılar 21 gün içinde tasarım döngüsünü gerçekleştirdi, dört bileşiğin biyokimyasal aktivitesini, ikisinin hücresel aktivitesini ve bir öncü bileşiğin fare farmakokinetiğini gösterdi. Bu çalışma klinik bir başarı kanıtı değildir; fakat üretken modelin salt retrospektif benchmarktan prospektif “tasarla–sentezle–test et” doğrulamasına geçtiğini göstermesi bakımından tarihsel öneme sahiptir⁴⁹.

   6.2 DSP-1181: Erken Klinik Kilometre Taşı ve Yorum Sınırı

  Sumitomo Dainippon Pharma (günümüzde Sumitomo Pharma) ve Exscientia, Ocak 2020’de obsesif-kompulsif bozukluk için geliştirilen 5-HT1A agonisti DSP-1181’in Japonya’da Faz I’e girdiğini duyurdu. Şirketler, adayın Exscientia’nın yapay zekâ platformu ile 12 aydan kısa keşif aşamasında üretildiğini bildirdi. Bu örnek, AI destekli tasarımın klinik aşamaya geçebildiğini göstermesi açısından semboliktir; ancak şirket duyurusu ile klinik başarı kanıtı birbirinden ayrılmalıdır⁵⁰. Bir molekülün Faz I’e girmesi, etkinlik, Faz II/III başarısı veya onay anlamına gelmez; ayrıca bir adayın “AI-designed” olarak sınıflandırılması, hedef seçimi, kimyager katkısı ve optimizasyon döngüsündeki yapay zekâ payına göre şirketler arasında farklı tanımlanabilir^2,51.

   6.3 Rentosertib: Hedef Keşfinden Faz III’e İlerleyen Program

  Rentosertib (ISM001-032/INS018_032), üretken yapay zekâ ile klinik translasyon arasındaki en kapsamlı güncel örneklerden biridir⁶. TNIK’in idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) için terapötik hedef olarak seçimi ve molekül tasarımı, Insilico Medicine’ın yapay zekâ destekli platformlarıyla ilişkilendirilmiştir⁵². Preklinik ve erken klinik geliştirme çalışması, küçük moleküllü TNIK inhibitörünün fibrotik biyolojiyi hedeflediğini ve sağlıklı gönüllülerde Faz I güvenlik/farmakokinetik değerlendirmelerini raporlamıştır^6,53. Molekülün medicinal chemistry optimizasyonu ayrıca Journal of Medicinal Chemistry’de ayrıntılı olarak yayımlanmıştır⁵³.

2025’te Nature Medicine’da yayımlanan randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü Faz 2a çalışmada 71 IPF hastası plasebo veya  üç rentosertib doz rejimine randomize edilmiştir³². Birincil sonlanım güvenlik/tolerabilite idi; tedaviyle ortaya çıkan advers olay oranları kollar arasında genel olarak benzer bulunmakla birlikte tedaviyle ilişkili advers olaylar aktif kolların bazılarında daha yüksekti ve karaciğer toksisitesi/ishal gibi olaylar tedavi kesilmesine yol açabildi. En yüksek doz olan 60 mg günde bir grupta 12 haftalık ortalama zorlu vital kapasite (FVC) değişimi +98,4 mL (%95 GA 10,9–185,9), plaseboda −20,3 mL (%95 GA −116,1–75,6) olarak bildirildi. Çalışma kısa süreli ve küçük örneklemli olduğundan bu bulgu kanıtlayıcı etkinlik sonucu değil, daha büyük çalışmalar için sinyal niteliğindedir³².

Eylül 2026 itibarıyla GENESIS-IPF-3 (NCT07687459) adlı Faz III programının Çin’de başlatıldığı ve ilk hastanın 10 Eylül 2026’da dozlandığı bildirilmiştir²⁸. Kayıt ve şirket duyurusuna göre çalışma 33 haftalık, plasebo kontrollü tasarıma ve yaklaşık 320 katılımcı hedefinin bulunduğu çok merkezli bir yapıya sahiptir^28,52. Bu durum, üretken yapay zekâ bağlantılı bir programın Faz III’e ulaşması açısından önemli bir güncel gelişmedir; ancak rentosertib henüz hiçbir düzenleyici otorite tarafından onaylanmış bir ilaç değildir ve Faz III sonuçları mevcut değildir^6,28,52.

Tablo 4. Üretken/AI destekli ilaç tasarımının seçilmiş translasyonel örnekleri. Durum 20 Eylül 2026’ya göredir^{6,28,49,50,52,53}.

7. Yapay Zekâ Kökenli Klinik Adaylarda Başarı Oranlarının Değerlendirmesi

  AI-kökenli klinik adayların başarı oranlarını geleneksel ilaçlarla karşılaştırmaya yönelik ilk analizler, Faz I’de görece yüksek ilerleme oranları bildirmiş olsa da örneklem sayıları küçüktür, “AI-discovered” tanımı standart değildir ve seçilmiş şirket portföylerine dayalı yayın/raporlama yanlılığı mümkündür. Ayrıca bir adayın klinik başarısını yalnız üretken modele atfetmek metodolojik olarak zordur; hedef biyolojisi, medicinal chemistry, toksikoloji, CMC, klinik tasarım ve hasta seçimi gibi yüzlerce karar aynı sonucu belirler. Bu nedenle alanın asıl ihtiyacı, “AI kullanan şirketlerin başarı oranı” gibi kaba karşılaştırmalardan çok, belirli bir modelin hangi kararı nasıl değiştirdiğini ve karşı olgusal olarak daha iyi bir aday seçimine yol açıp açmadığını ölçen çalışmalar olacaktır^2,51.

8. De novo Tasarımda Üretken Modellerin Sağladığı Çok Boyutlu Optimizasyon ve Arama Avantajları

  Üretken yapay zekânın ilk avantajı kimyasal uzayın daha üretken biçimde araştırılmasıdır. Kütüphane taraması mevcut moleküllerle sınırlıyken üretken model, eğitim dağılımının yakınında veya kontrollü biçimde ötesinde yeni scaffoldlar üretebilir. İkinci avantaj, çoklu kısıtların tasarımın başında entegre edilmesidir: hedefe bağlanma, fizikokimyasal özellik, ADME/T ve sentetik erişilebilirlik aynı skorlama çerçevesine dahil edilebilir⁸. Üçüncü avantaj, iteratif DMTA döngülerinin hızlandırılmasıdır; model her deney turundan sonra yeni hipotezler üretebilir. Dördüncü avantaj, nadir veya zor hedeflerde multimodal biyolojik bağlamın kullanılmasıdır; protein yapısı, omik sinyaller ve literatür bilgisi birlikte koşullayıcı olabilir^1,12,48.

Bununla birlikte hız, yalnız molekül üretme hızından ibaret değildir. Bir model saniyede milyonlarca yapı oluşturabilir; fakat sentez, assay geliştirme, toksikoloji ve klinik doğrulama haftalar-yıllar sürer. Dolayısıyla ekonomik değer, “daha çok molekül” üretmekten ziyade deneysel darboğaza girecek adayların kalitesini artırmak, başarısız hipotezleri daha erken elemek ve daha az turda daha bilgilendirici deneyler seçmektir. ÜYZ’nin gerçek rekabet avantajı, bilgi kazanımı başına maliyeti düşürdüğü ölçüde ortaya çıkar^1,2,44.

9. Temel Sınırlılıklar ve Başarısızlık Modları

     9.1  Veri Yanlılığı, Dağılım Kayması ve Biyolojik Koşulluluk

İlaç keşfi verileri rastgele örneklenmiş doğa gözlemleri değildir; geçmiş medicinal chemistry kararlarının, assay erişilebilirliğinin, yayın yanlılığının ve kurumsal önceliklerin ürünüdür. Negatif sonuçlar ve başarısız moleküller çoğu veri setinde eksik temsil edilir^2,12. Bir model bu veriden öğrenirken yalnız kimyasal kuralları değil geçmiş seçimleri ve kör noktaları da öğrenir^6,8. Yeni hedef, yeni scaffold veya yeni hasta biyolojisine geçildiğinde dağılım kayması oluşur ve modelin iç güveni yanıltıcı olabilir. Bu nedenle OOD tespiti, belirsizlik kalibrasyonu ve prospektif yeniden-eğitim stratejileri zorunlu olmalıdır^2,12.

9.2 Sentezlenebilirlik ve Kimyasal Gerçeklik

Geçerli bir moleküler grafik, pratikte sentezlenebilir bir molekül anlamına gelmez. Gerçek sentez; reaktiflerin bulunabilirliği, koruyucu grup stratejisi, regio/stereo-seçicilik, verim, saflaştırma, ölçeklenebilirlik ve güvenlik ile sınırlıdır. Basit SA skorları bu karmaşıklığı yaklaşıklar. Retrosentez modelleri daha gerçekçi bir filtre sağlasa da literatürde görülmemiş reaksiyonlar ve süreç koşulları için hatalı güven üretebilir^11,45,46. Bu nedenle üretken tasarımın sentez planlamayla eş zamanlı çalışması ve kimyager denetimli karar süreçlerinin varlığı önemini korumaktadır⁴⁵.

     9.3 Skor Fonksiyonu Sömürüsü ve Modelin Modele Optimizasyonu

Üretken model, bağlanma afinitesi veya ADMET gibi özellikleri çoğunlukla başka bir tahmin modeli üzerinden optimize eder. Bu yapı, üreticinin prediktörün zayıf bölgelerini bulup biyolojik gerçekliği değil modelin hatasını maksimize etmesine yol açabilir. Docking skoruna aşırı optimizasyon, yapay derecede yüksek yüklü veya hidrofobik moleküller; toksisite sınıflandırıcısına aşırı optimizasyon ise veri boşluklarından yararlanan sıra dışı yapılar üretebilir. Çözüm, ortogonal skorlar, fiziksel kısıtlar, domain sınırı kontrolleri ve deneysel geribildirimdir^2,48.

     9.4 Fikri Mülkiyet, Patentlenebilirlik ve Markush Yapıları

Üretken sistemler için “novelty” metriği çoğu zaman eğitim setinde birebir bulunmama anlamına gelir; oysa patentlenebilirlik daha karmaşık bir hukuki ve kimyasal benzerlik değerlendirmesidir⁸. Markush yapıları, yapısal analoglar ve patent hukuku kapsamındaki ‘aşikar olma’ (obviousness) kriterleri, 2B moleküler parmak izlerine dayalı Tanimoto benzerlik metrikleriyle tam olarak sınıflandırılmamıştır.  Ayrıca temel model eğitim verilerinin lisans durumu, kapalı veri setlerinden öğrenilen bilgi ve AI çıktısının mucitlik/yazarlık statüsü ülkelere göre değişen fikri mülkiyet soruları doğurur⁶. Bu alan teknik model geliştirmeden bağımsız bir hukuk ve yönetişim katmanı gerektirir^1,2.

10. Bilimsel Şeffaflık ve Yeniden Üretilebilirlik

İlaç keşfi çalışmalarında model kodunun, eğitim verisinin, hiperparametrelerin, seçilmeyen adayların ve negatif deneylerin paylaşılmaması, gerçek performansı değerlendirmeyi zorlaştırır. Sadece başarılı sentezlenen moleküllerin raporlanması “hit rate” değerini yapay olarak yükseltebilir. Prospektif çalışmalarda üretimden deney seçimine kadar karar akışının önceden tanımlanması, başarısız adayların da raporlanması ve karşılaştırılabilir kontrol iş akışlarının kullanılması alanın bilimsel olgunluğu açısından kritiktir^2,48.

11. Düzenleyici Otoritelerin Yaklaşımı ve Yönetimi

Düzenleyici kurumların temel ilgisi, bir modelin “yapay zekâ” etiketi değil, çıktısının hangi bağlamda hangi kararı desteklediği ve güvenilirliğinin nasıl gösterildiğidir. EMA’nın 2024’te kabul edilen “medicinal product lifecycle” yansıma belgesi, AI/ML kullanımını keşiften post-otorize döneme kadar yaşam döngüsü boyunca ele alır ve veri kalitesi, performans, şeffaflık ve insan gözetimi gibi ilkeleri vurgular. Bu yaklaşım, üretken modelin erken keşifte kullanımını klinik sonlanım tahmini gibi yüksek riskli bir kullanımla aynı doğrulama düzeyinde değerlendirmemek gerektiğini ima eder⁵⁴.

FDA’nın Ocak 2025 tarihli taslak rehberi, ilaç ve biyolojik ürünlerde güvenlik, etkinlik veya kaliteye ilişkin düzenleyici kararları desteklemek için kullanılan AI modelleri açısından risk-temelli bir “credibility assessment” çerçevesi önermiştir. Rehber doğrudan erken keşif amaçlı generatif tasarımın nasıl yapılacağını düzenlemekten çok, AI çıktısı düzenleyici kanıt zincirine girdiğinde bağlama özgü güvenilirliğin nasıl kurulacağını ele alır. Böylece model performansı, context of use ile birlikte değerlendirilmektedir⁵⁵.

Ocak 2026’da FDA ve EMA, ilaç geliştirmede “Good AI Practice” için ortak 10 ilke yayımlamıştır. Bu ilkeler insan-merkezli tasarım, risk-temelli yaklaşım, standartlara uyum, açık kullanım bağlamı, multidisipliner uzmanlık, veri yönetişimi ve dokümantasyon, model tasarım/geliştirme uygulamaları, risk-temelli performans değerlendirmesi, yaşam döngüsü yönetimi ve gerekli bilgilerin açık iletişimi gibi başlıkları içerir. Üretken de novo tasarım açısından bu çerçeve, eğitim verisi kökeninden model versiyonuna, aday seçme mantığından deneysel doğrulamaya kadar izlenebilir bir kayıt zinciri oluşturmayı teşvik etmektedir⁵⁶.

   12. Etik ve Sorumlu Kullanım

Üretken kimyanın çift-kullanım riski, modelin terapötik moleküller kadar toksik veya biyolojik olarak zararlı yapıları da optimize edebilme potansiyelinden kaynaklanır. Bu nedenle erişim kontrolü, kullanım izleme, güvenlik filtreleri ve tehlikeli hedefler için kısıtlayıcı tasarım ilkeleri önemlidir. Ayrıca model eğitiminin enerji maliyeti, kapalı veri tekelleri ve küçük araştırma grupları ile büyük platform sağlayıcıları arasındaki erişim eşitsizliği bilimsel ekosistemi etkileyebilir. Sorumlu inovasyon, yalnız “zararlı molekül üretimini engelleme” değil, model kararlarının denetlenebilirliği ve iddiaların kanıt düzeyiyle uyumlu sunulmasını da kapsar1,48.

İnsan uzmanının rolü bu nedenle ortadan kalkmak yerine değişmektedir. Medicinal chemist, computational chemist, biyolog, farmakolog, toksikolog, CMC uzmanı ve klinisyen; model çıktısını problem bağlamına yerleştiren, deney tasarımını değerlendiren ve beklenmedik biyolojik sinyalleri yorumlayan aktörlerdir⁶. ÜYZ’nin “otonom bilim insanı” anlatısı cazip olsa da mevcut klinik kanıt, insan karar zincirinin yerini alacak kadar güçlü değildir^2,48. Daha gerçekçi yaklaşım, modelin seçenek uzayını genişleten ve rutin hesaplamayı otomatikleştiren ortak tasarımcı olmasıdır⁶.

13. Gelecek Yönelimler

     13.1 Multimodal ve Mekanizma-Duyarlı Tasarım

Önümüzdeki dönemin en önemli yönü, yalnız molekül yapısından öğrenen sistemlerden hastalık biyolojisi ile doğrudan bağlantılı multimodal modellere geçiştir¹². Genomik, transkriptomik, proteomik, hücresel görüntüleme, CRISPR ekranları, protein yapısı ve literatür bilgisi, doğru veri yönetişimi ile tek bir hedef hipotezine bağlanabilir. Böyle bir model “bu proteine yüksek afinite” hedefinden “bu hasta alt grubunda patolojik ağı şu yönde modüle et” hedeflerine yaklaşabilir. Ancak korelasyon ile nedensellik ayrımı burada daha kritik hâle gelir; omik imza ile hastalık sürücüsü aynı şey değildir^1,12,26.

     13.2 3B Foundation Modelleri ve Fizik ile Birleşme

Moleküler üretimin 3B geometri, protein esnekliği ve fiziksel enerji yüzeyleriyle daha sıkı entegrasyonu beklenmektedir. Difüzyon modelleri olası bağlanma geometrileri üretebilir; moleküler dinamik ve serbest enerji yöntemleri bu hipotezleri fiziksel açıdan sınayabilir. Uzun vadede differentiable physics, kuantum kimyası yaklaşımları ve öğrenilmiş potansiyeller, üretim sürecine daha doğrudan dahil olabilir^6,8. Buradaki hedef “docking skorunu en çok artıran molekül” değil, termodinamik ve kinetik açıdan tutarlı bağlanma davranışına sahip geliştirilebilir bir adaydır^23,24,39.

     13.3 Ajanik Laboratuvarlar ve Otonom DMTA

Ajanik yapay zekâ sistemleri, literatür taraması, molekül üretimi, retrosentez, laboratuvar robotu komutları, veri analizi ve bir sonraki deney seçimini tek orkestrasyon katmanında birleştirebilir. Bu yapı “self-driving lab” vizyonunu ilaç keşfine yaklaştırmaktadır. Ancak tam otonomi, hatanın da otomatik ölçeklenmesi anlamına gelebilir^1,48. Güvenli ilerleme için her adımda doğrulanabilir ara çıktılar, kill switch’ler, yetki sınırları, cihaz/kimyasal güvenlik kuralları ve uzman onayı gereklidir^1,11.

     13.4 Başarı Metriğinin Değişmesi

Alan olgunlaştıkça en iyi model tartışması, benchmark sıralamasından karar ekonomisine kayacaktır. Bir sistemin değeri; sentezlenen bileşik başına hit oranı, optimizasyon turu sayısı, proje başına bilgi kazanımı, aday seçiminde yanlış-negatif/yanlış-pozitif maliyeti, IND’ye kadar süre ve klinik attrition gibi ölçütlerle incelenmelidir. Özellikle 2026’daki eleştirel literatür, AI benchmarklarının “model validasyonu”ndan gerçek karar etkisine geçmesini savunmaktadır. Bu değişim, üretken AI iddialarını pazarlama söyleminden ilaç geliştirme bilimine taşımak için gereklidir².

14. Sonuç

Üretken yapay zekâ, de novo ilaç tasarımının kavramsal çerçevesini değiştirmiştir: amaç artık yalnız sanal kütüphanelerde arama yapmak değil, biyolojik ve kimyasal kısıtlar altında yeni moleküler hipotezler üretmek, bunları sentezlenebilirlik ve geliştirilebilirlik açısından önceliklendirmek ve deneysel geri bildirimle sürekli güncellemektir¹¹. RNN, VAE ve RL ile başlayan modern üretken dönem; grafik modeller, Transformerlar, 3B eşdeğer ağlar, difüzyon modelleri ve multimodal temel modellerle daha bağlama-duyarlı hâle gelmiştir. AlphaFold-türü yapı tahminleri, retrosentez modelleri ve laboratuvar otomasyonu bu dönüşümü tek bir kapalı döngü ekosistemine yaklaştırmaktadır^12,24,45.

Bununla birlikte “hayalden kliniğe” yolculukta en zor kısım hâlâ kliniktir. Prospektif DDR1 örnekleri ve erken klinik adaylar önemli metodolojik kanıtlar sağlamış, rentosertib programı randomize Faz 2a verisi ve 2026’da başlayan Faz III çalışması ile translasyonun yeni bir eşiğine gelmiştir⁶. Yine de bu gelişmeler ÜYZ’nin klinik başarıyı kanıtladığı anlamına gelmez^28,32,50. Henüz model üretimi ile hasta yararı arasında çok sayıda biyolojik, kimyasal, toksikolojik ve klinik karar katmanı bulunmaktadır^2,3. En güçlü gelecek senaryosu, üretken yapay zekânın medicinal chemistry ve deneysel biyolojiyi ikame etmesi değil; kimyasal uzayı daha akıllı keşfeden, belirsizliği görünür kılan, deneyleri daha bilgilendirici seçen ve insan uzmanların karar kalitesini artıran bütünleşik bir bilimsel altyapı hâline gelmesidir^2,6.

Kaynakça

1. Tang, X., Dai, H., Knight, E., et al. (2024). A survey of generative AI for de novo drug design: New frontiers in molecule and protein generation. Briefings in Bioinformatics, 25(4), bbae338. https://doi.org/10.1093/bib/bbae338 
2. Bender, A., Thomas, M. C., Scannell, J. W., et al. (2026). Artificial intelligence in drug discovery — what it is, where we stand and the path forward. Nature Reviews Drug Discovery. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41573-026-01496-2 
3. Paul, S. M., Mytelka, D. S., Dunwiddie, C. T., et al. (2010). How to improve R&D productivity: The pharmaceutical industry’s grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery, 9(3), 203–214. https://doi.org/10.1038/nrd3078 
4. Scannell, J. W., Blanckley, A., Boldon, H., & Warrington, B. (2012). Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nature Reviews Drug Discovery, 11, 191–200. https://doi.org/10.1038/nrd3681 
5. Wouters, O. J., McKee, M., & Luyten, J. (2020). Estimated research and development investment needed to bring a new medicine to market, 2009–2018. JAMA, 323(9), 844–853. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1166 
6. Ren, F., et al. (2025). A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nature Biotechnology, 43(1), 63–75. https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0 
7. Gómez-Bombarelli, R., Wei, J. N., Duvenaud, D., et al. (2018). Automatic chemical design using a data-driven continuous representation of molecules. ACS Central Science, 4(2), 268–276. https://doi.org/10.1021/acscentsci.7b00572 
8. Kim, S., et al. (2023). PubChem 2023 update. Nucleic Acids Research, 51(D1), D1373–D1380. https://doi.org/10.1093/nar/gkac956 
9. Zhavoronkov, A., Ivanenkov, Y. A., Aliper, A., et al. (2019). Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology, 37, 1038–1040. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x
10. Böhm, H.-J. (1992b). LUDI: Rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 6(6), 593–606. https://doi.org/10.1007/BF00126217 
11. Schneider, G., & Fechner, U. (2005). Computer-based de novo design of drug-like molecules. Nature Reviews Drug Discovery, 4, 649–663. https://doi.org/10.1038/nrd1799 
12. Pastore, E. P., & De Rango, F. (2026). Foundation and multimodal models for drug discovery in molecular informatics: Principles, evaluation, and practical guidance. Molecular Informatics, 45(3), e70027. https://doi.org/10.1002/minf.70027 
13. Segler, M. H. S., Kogej, T., Tyrchan, C., & Waller, M. P. (2018a). Generating focused molecule libraries for drug discovery with recurrent neural networks. ACS Central Science, 4(1), 120–131. https://doi.org/10.1021/acscentsci.7b00512 
14. Weininger, D. (1988). SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules. Journal of Chemical Information and Computer Sciences, 28(1), 31–36. https://doi.org/10.1021/ci00057a005 
15. Gómez-Bombarelli, R., Wei, J. N., Duvenaud, D., et al. (2018). Automatic chemical design using a data-driven continuous representation of molecules. ACS Central Science, 4(2), 268–276. https://doi.org/10.1021/acscentsci.7b00572 
16. Kingma, D. P., & Welling, M. (2014). Auto-Encoding Variational Bayes. International Conference on Learning Representations (ICLR). https://doi.org/10.48550/arXiv.1312.6114 
17. Olivecrona, M., Blaschke, T., Engkvist, O., & Chen, H. (2017). Molecular de-novo design through deep reinforcement learning. Journal of Cheminformatics, 9, 48. https://doi.org/10.1186/s13321-017-0235-x 
18. Bagal, V., Aggarwal, R., Vinod, P. K., & Priyakumar, U. D. (2022). MolGPT: Molecular generation using a Transformer-decoder model. Journal of Chemical Information and Modeling, 62(9), 2064–2076. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00600 
19. Jin, W., Barzilay, R., & Jaakkola, T. (2018). Junction Tree Variational Autoencoder for molecular graph generation. In J. Dy & A. Krause (Eds.), Proceedings of the 35th International Conference on Machine Learning (Vol. 80, pp. 2323–2332). PMLR. https://proceedings.mlr.press/v80/jin18a.html 
20. Shi, C., Xu, M., Zhu, Z., Zhang, W., Zhang, M., & Tang, J. (2020). GraphAF: A flow-based autoregressive model for molecular graph generation. International Conference on Learning Representations (ICLR). https://doi.org/10.48550/arXiv.2001.09382 
21. Vaswani, A., Shazeer, N., Parmar, N., et al. (2017). Attention is all you need. Advances in Neural Information Processing Systems, 30, 5998–6008. https://doi.org/10.48550/arXiv.1706.03762 
22. Ho, J., Jain, A., & Abbeel, P. (2020). Denoising diffusion probabilistic models. Advances in Neural Information Processing Systems, 33, 6840–6851. https://doi.org/10.48550/arXiv.2006.11239 
23. Hoogeboom, E., Satorras, V. G., Vignac, C., & Welling, M. (2022). Equivariant diffusion for molecule generation in 3D. In K. Chaudhuri et al. (Eds.), Proceedings of the 39th International Conference on Machine Learning (Vol. 162, pp. 8867–8887). PMLR. https://proceedings.mlr.press/v162/hoogeboom22a.html 
24. Schneuing, A., Du, Y., Harris, C., et al. (2024). Structure-based drug design with equivariant diffusion models. Nature Computational Science, 4(12), 899–909. https://doi.org/10.1038/s43588-024-00737-x 
25. Song, Y., Sohl-Dickstein, J., Kingma, D. P., Kumar, A., Ermon, S., & Poole, B. (2021). Score-based generative modeling through stochastic differential equations. International Conference on Learning Representations (ICLR). https://doi.org/10.48550/arXiv.2011.13456 
26. Choi, J., et al. (2025). A perspective on foundation models in chemistry. JACS Au, 5(4), 1499–1518. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c01160 
27. Brown, N., Fiscato, M., Segler, M. H. S., & Vaucher, A. C. (2019). GuacaMol: Benchmarking models for de novo molecular design. Journal of Chemical Information and Modeling, 59(3), 1096–1108. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00839 
28. ClinicalTrials.gov. (2026). GENESIS-IPF-3 / Rentosertib in idiopathic pulmonary fibrosis (NCT07687459). Kayıt durumu 20 Eylül 2026 tarihinde değerlendirilmiştir. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07687459 
29. Dauparas, J., Anishchenko, I., Bennett, N., et al. (2022). Robust deep learning–based protein sequence design using ProteinMPNN. Science, 378(6615), 49–56. https://doi.org/10.1126/science.add2187 
30. Polykovskiy, D., Zhebrak, A., Sanchez-Lengeling, B., et al. (2020). Molecular Sets (MOSES): A benchmarking platform for molecular generation models. Frontiers in Pharmacology, 11, 565644. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.565644 
31. Watson, J. L., Juergens, D., Bennett, N. R., et al. (2023). De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature, 620, 1089–1100. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06415-8 
32. Xu, Z., Ren, F., Wang, P., et al. (2025). A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: A randomized phase 2a trial. Nature Medicine, 31, 2602–2610. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03743-2 
33. Krenn, M., Häse, F., Nigam, A., Friederich, P., & Aspuru-Guzik, A. (2020). Self-referencing embedded strings (SELFIES): A 100% robust molecular string representation. Machine Learning: Science and Technology, 1(4), 045024. https://doi.org/10.1088/2632-2153/aba947 
34. Peng, X., Luo, S., Guan, J., Xie, Q., Peng, J., & Ma, J. (2022). Pocket2Mol: Efficient molecular sampling based on 3D protein pockets. In K. Chaudhuri et al. (Eds.), Proceedings of the 39th International Conference on Machine Learning (Vol. 162, pp. 17644–17655). PMLR. https://proceedings.mlr.press/v162/peng22b.html 
35. Berman, H. M., Westbrook, J., Feng, Z., et al. (2000). The Protein Data Bank. Nucleic Acids Research, 28(1), 235–242. https://doi.org/10.1093/nar/28.1.235 
36. Irwin, J. J., & Shoichet, B. K. (2005). ZINC—A free database of commercially available compounds for virtual screening. Journal of Chemical Information and Modeling, 45(1), 177–182. https://doi.org/10.1021/ci049714+ 
37. Mendez, D., Gaulton, A., Bento, A. P., et al. (2019). ChEMBL: Towards direct deposition of bioassay data. Nucleic Acids Research, 47(D1), D930–D940. https://doi.org/10.1093/nar/gky1075 
38. Ross, J., Belgodere, B., Chenthamarakshan, V., Padhi, I., Mroueh, Y., & Das, P. (2022). Large-scale chemical language representations capture molecular structure and properties. Nature Machine Intelligence, 4, 1256–1264. https://doi.org/10.1038/s42256-022-00580-7 
39. Alakhdar, A., Poczos, B., & Washburn, N. (2024). Diffusion models in de novo drug design. Journal of Chemical Information and Modeling, 64(19), 7238–7256. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01107 
40. Loeffler, H. H., et al. (2024). REINVENT 4: Modern AI-driven generative molecule design. Journal of Cheminformatics, 16, 20. https://doi.org/10.1186/s13321-024-00812-5
41. Abramson, J., Adler, J., Dunger, J., et al. (2024). Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3. Nature, 630, 493–500. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w 
42. Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A., et al. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 596, 583–589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2 
43. Corso, G., Stärk, H., Jing, B., Barzilay, R., & Jaakkola, T. (2023). DiffDock: Diffusion steps, twists, and turns for molecular docking. International Conference on Learning Representations (ICLR). https://doi.org/10.48550/arXiv.2210.01776 
44. Langevin, M., et al. (2024). Balancing exploration and exploitation in de novo drug design. Digital Discovery, 3, 2572–2588. https://doi.org/10.1039/D4DD00105B 
45. Segler, M. H. S., Preuss, M., & Waller, M. P. (2018b). Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI. Nature, 555, 604–610. https://doi.org/10.1038/nature25978 
46. Ertl, P., & Schuffenhauer, A. (2009). Estimation of synthetic accessibility score of drug-like molecules based on molecular complexity and fragment contributions. Journal of Cheminformatics, 1, 8. https://doi.org/10.1186/1758-2946-1-8 
47. Bickerton, G. R., Paolini, G. V., Besnard, J., Muresan, S., & Hopkins, A. L. (2012). Quantifying the chemical beauty of drugs. Nature Chemistry, 4, 90–98. https://doi.org/10.1038/nchem.1243 
48. Gangwal, A., et al. (2024). Generative artificial intelligence in drug discovery: Basic framework, recent advances, challenges, and opportunities. Frontiers in Pharmacology, 15, 1331062. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1331062 
49. Zhavoronkov, A., Ivanenkov, Y. A., Aliper, A., et al. (2019). Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors. Nature Biotechnology, 37, 1038–1040. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x 
50. Sumitomo Dainippon Pharma & Exscientia. (2020). New drug candidate created using artificial intelligence begins clinical study: DSP-1181. Company announcement, 30 January 2020. https://www.sumitomo-pharma.com/news/20200130.html 
51. Jayatunga, M. K. P., et al. (2024). How successful are AI-discovered drugs in clinical trials? A first analysis and emerging lessons. Drug Discovery Today, 29(6), 104009. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104009 
52. Insilico Medicine. (2026). First patient dosed in GENESIS-IPF-3, a Phase III trial of rentosertib. Company announcement, September 2026. https://insilico.com/news/isn1009261-insilico-medicine-doses-first-patient-genesis-ipf-3 
53. Aladinskiy, V. A., et al. (2024). Discovery of bis-imidazolecarboxamide derivatives as novel, potent, and selective TNIK inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Journal of Medicinal Chemistry, 67(21), 19121–19142. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01580 
54. European Medicines Agency (EMA). (2024). Reflection paper on the use of Artificial Intelligence (AI) in the medicinal product lifecycle (EMA/CHMP/CVMP/83833/2023). https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-use-artificial-intelligence-ai-medicinal-product-lifecycle_en.pdf 
55. Food and Drug Administration (FDA). (2025). Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products: Draft Guidance for Industry and Other Interested Parties. Docket FDA-2024-D-4689. https://www.fda.gov/media/184830/download 
56. Food and Drug Administration (FDA) & European Medicines Agency (EMA). (2026). Guiding Principles of Good AI Practice in Drug Development. January 2026. https://www.fda.gov/about-fda/artificial-intelligence-drug-development/guiding-principles-good-ai-practice-drug-development 

Bioinforange