Uzayda Zamanı Yakalamak: Sirkadiyen Ritim

Aydınlık-karanlık döngüsü memelilerde fizyolojik ve davranışsal ritimleri belirlemektedir. Sirkadiyen, latince “circa diem” kelimesinden türetilmiş bir terim olarak yaklaşık bir gün anlamına gelmektedir. 24 saatte bir kendini tekrar ederek hormonlar, beyin ve metabolik aktiviteleri düzenleyen döngüler olarak bilinen sirkadiyen ritimler endojen osilatörlerdir ve süreklilik göstermektedir. Sirkadiyen ritimler esas olarak hipotalamustaki suprakiazmatik nükleus (SCN) tarafından düzenlenmekle birlikte diğer dokularda bulunan periferik saat düzenleyicileri de sirkadiyen ritimlerden sorumludur1-3. Bu derlemede, sirkadiyen ritmin temel esaslarından ve uzay ortamında sirkadiyen ritimde meydana gelen değişikliklerden bahsedilecektir.

Memelilerde Sirkadiyen Ritim

Memelilerde sirkadiyen saat sistemi “giriş yolu, çekirdek sirkadiyen saat ve çıkış yolu” olmak üzere üç bölümle tanımlanmaktadır. Işık, besinler gibi çevresel faktörleri algılayan giriş yolu suprakiazmatik çekirdeğe bu sinyalleri aktarmaktadır. SCN’deki merkezi saat giriş yolundan aldığı bilgiye göre endojen ritimleri ayarlamaktadır. Çıkış yolu ise çekirdek saatteki ritimlere bağlı olarak periferik organ ve dokulardaki fizyolojik aktiviteleri düzenlemektedir4,5. 

Memelilerde SCN, hipotalamusun anteroventral tarafında optik kiazmanın hemen üzerinde yer alan iki taraflı bir yapıdır. Nörokimyasal içerik açısından iki bölgeye ayrılmaktadır: Büyük ölçüde arginin vazopressin (AVP) içeren nöronlardan oluşan dorsal kabuk ve vazoaktif bağırsak polipeptidi (VIP) ile gastrin salan peptid (GRP) nöronları içeren ventral çekirdek. VIPerjik çekirdek nöronları, retinadan, SCN içindeki aktiviteyi senkronize etmek ve tüm vücutta ritmik sinyalleri güçlendirmek için ventral kabuk boyunca rezonansa giren ışık kaynaklı sinyalleri almaktadır. Çekirdek alt bölgesinde VIP karanlık dönemde artarken, GRP ışık döneminde artmakta ve özellikle retinohipotalamik yol (RHT) aracılığıyla retinadaki ışığa duyarlı gangliyon hücrelerinden gelen doğrudan girdilerle aktive edilmektedir. AVP sinyali, ana saatin akış aşağı dokularla etkileşime girmesini ve böylece çevresel değişikliklere yanıt vermesini sağlayan uzamsal olarak spesifik bir şekilde SCN periyodunu ve fazını modüle etmektedir. Bu anlamda SCN, “ana” sirkadiyen düzenleyici olarak kabul edilebilmektedir6-8. Ek olarak, gama(γ)-aminobütirik asit (GABA) ve glutamat dahil olmak üzere diğer SCN nörotransmitterlerinin sirkadiyen sistem fonksiyonundaki rolü daha az anlaşılmıştır9,10.

Endojen saat hücresel ritimleri sirkadiyen lokomotor çıktı döngüleri kaput (CLOCK) ve beyin ve kas ARNT benzeri protein 1 (BMAL1) transkripsiyon faktörlerini içeren transkripsiyonel-translasyonel geribildirim döngüleri (TTFL’ler) aracılığıyla düzenlemektedir. Transkripsiyonel geri besleme modeline Cry1/Cry2 ve Per1/ Per2/Per3 proteinleri aracılık etmektedir. CLOCK ve BMAL1 proteinleri, Per ve Cry genlerindeki E-promoter bölgesine bağlanarak ekspresyonlarını indüklemektedir. Daha sonraki bir aşamada, Per ve Cry heterodimerize olmakta ve CLOCK/BMAL1 ile indüklenen gen ifadesini inhibe etmek için sitoplazmadan çekirdeğe yer değiştirmektedir. Bu negatif geribildirim mekanizması sirkadiyen sistemin etkin bir şekilde çalışması için önemlidir. 24 saatlik transkripsiyon döngülerini oluşturan diğer faktörler; ROR-REV/ERB,  PAR-bZiP-DBP-TEB-HLF ve NFIL3’tür (Şekil 1)11-14.

Şekil 1. Sirkadiyen ritim transkripsiyonel-translasyonel geribildirim döngüleri14.

Sirkadiyen Ritim ve Zeitgeberler

Işık, çoğu organizma için aydınlık-karanlık döngüsüne tâbi sirkadiyen davranışı etkileyen en belirgin zeitgeber olarak adlandırılan harici bir zamanlama sinyalidir. SCN nöronları, nöral sirkadiyen döngülerini ışık miktarına ve spektral kompozisyonuna göre ayarlayabilmektedir. Işık, hümoral ve otonom sinir sistemi sinyallerinden biridir ve ışık ile gelen sinyaller vücudun bütününe iletilmektedir15,16. Beslenme yani gıda alım zamanı, SCN’deki merkezi saati etkilemeden karaciğer, böbrek, kalp ve pankreas periferik saatlerini güçlü bir şekilde etkilemektedir17. Sirkadiyen ritimler, moleküler ve hücresel süreçlerde sağlam döngüsel aktivite sağlamak için her gün dış ışık sinyalleriyle senkronize edilmektedir; ayrıca vücut sıcaklığı, uyku/uyanıklık döngüleri, hormonal salgılama (ör. kortizol, melatonin ve dopamin) ve egzersiz dâhil olmak üzere pek çok zeitgeber tarafından organizma fizyolojisinin zamanlaması düzenlenmektedir (Şekil 2)18,19. 

Uzay ve Sirkadiyen Ritim

Astronotların uzay görevleri sırasındaki sirkadiyen ritim bozukluklarından kaynaklanan sağlık sorunları, bilim insanlarınca endişe kaynağı olarak nitelendirilmektedir. Yapılan araştırmalarda, bu tür görevlerde sirkadiyen yanlış hizalamanın en belirgin bulgu olduğu, uyku sürelerinde ve vücut ısısında değişikliklerin saptandığı bildirilmiştir20,21. Rus kozmonotlar üzerinde yapılan bir çalışmada vücut ısısının yaklaşık 20°C düştüğü, uyku kalitesinin bozulduğu ve ortalama uyku süresinin 6 saate kadar indiği tespit edilmiştir22. Sirkadiyen ritimdeki yanlış hizalama, endokrin fonksiyonlarda ve kalp tonusunda değişimi ve nöropsikolojik bozuklukları beraberinde getirmiştir. Uzay görevleri sırasında sadece uyku süresinin değil REM (hızlı göz hareketi) ve yavaş dalga uykusunun da kısaldığı, REM/NREM (non-REM) dengesinde değişikliklerin yaşandığı ve sirkadiyen ritimdeki bozulmanın nöropsikolojik bozulmalara da sebebiyet verdiği gözlenmiştir. Homeostatik uyku basıncı, mikro yerçekimi, stres, gürültü, hipnotik ilaçlar sirkadiyen ritimdeki bozulmanın nedenleri arasındadır22. 

Yapılan araştırmalar uzay görevleri sırasında vasküler spesifik değişikliklerin gerçekleştiğini göstermektedir. Görev başlangıcından 3-6 ay sonra kardiyak çıkış (output) ve atım hacminde artışlar, parasempatik aktivitede ise azalma yaşandığı saptanmıştır. Kan basıncının vasküler dirençteki azalmaya bağlı olarak 8-10 mm/Hg azaldığı tespit edilmiştir. Uzay görevleri sırasında kalp atış hızındaki değişikliklerin sirkadiyen evreye bağlı olduğu ve uyku sırasında çok daha fazla belirginlik gösterdiği araştırmacılarda bildirilmektedir. Bunun yanı sıra beyin aktivitesi ile belirgin bir uyum içerisinde olan kalp atım hızının uyum sürecinin uyku sırasında bile devam ettiği gösterilmiştir. Bu durum Mars’ta yaşam için sirkadiyen ritmin modülasyonunun önemini ortaya koymaktadır23.

Sirkadiyen ritimlerin uzay koşullarında çevresel faktörlere bağlı olarak değiştiği farklı türlerde gösterilmiştir. Uzay koşullarında ışık tayfındaki değişimler sirkadiyen ritimlerin korunmasını engellemektedir. Mars koşullarında gökyüzünün kırmızı görünmesi, Dünya’dan farklı olarak mavi ışığın emilmesi birçok türde sirkadiyen ritimleri olumsuz olarak etkilemektedir. Aynı zamanda Mars’ta yaklaşık 24,65 saat olan güneş günü uzunluğunun sirkadiyen yanlış hizalamaya neden olacağı, bu durumun uyku düzenini ve bilişsel performansı olumsuz etkileyeceği öngörülmektedir24.

Şekil 2. Hücre düzeyinden organizma seviyesine sirkadiyen saatler arasındaki etkileşimler ve fizyolojik düzenleyiciler18.

Dünya’dan farklı olarak uzaydaki hipomanyetik alanın (HMF); nöroendokrinoloji, enerji metabolizması, oksidatif stres (OS) ve davranış dâhil olmak üzere çeşitli saat ritimleri üzerinde bozulmalara olabileceği bildirilmiştir. Jeomanyetik alanın (GMF) yüksek enerji yüklü parçacıklardan koruyucu etkisinin ulaşamadığı uzay ortamında, HMF’nin biyolojik süreçleri ve biyokimyasal reaksiyonları etkilediğine dair pek çok deneysel çalışma bulunmaktadır25.

Uzayda iyonize radyasyonun neden olduğu çeşitli riskler arasında fertilite sorunları bulunmaktadır ve sirkadiyen ritim genlerindeki anomalilere bağlı olumsuz etkileri, yakın zamanlı bir fare modeli çalışmasında tanımlanmıştır26. Uzay uçuşu sırasında astronotlar, Dünya’dakinden önemli ölçüde farklı olan bir mikro yerçekimi ortamına maruz kalmaktadır. Çalışmalar, mikro yerçekiminin kemik kaybını, bağışıklık sistemini baskılanmasını, kardiyovasküler disfonksiyonu ve hormon-nörotransmitter salgılanmasını indüklediğini göstermektedir; bu da yerçekiminin insan vücudu üzerinde önemli bir etki yaptığını düşündürmektedir27,28. Son zamanlarda, kanıtlar, mikro yerçekimi sinyalini algılayabilen ve sırayla genel davranış, hormon sentezi, vücut ısısı ve metabolizma dâhil olmak üzere sirkadiyen içsel zaman işleyişini modüle edebilen entegre bir sinyalleşme ağı olabileceğini göstermektedir23,29. 

Dünya dışı projelerin hayata geçirildiği günlerden beri, kozmozun derinliklerine, Mars’a ve Güneş Sistemi’nin ötesine seyahat etmek için heyecanlı gelişmeler yaşanmaktadır; ancak bu istek astronotlar ve uzay yolcuları sağlığı açısından yeni engeller oluşturmaktadır. İnsan sirkadiyen ritmi, uzay uçuşu sırasında, yerleştirme birçok yönden yanlış hizalanabileceği düşünülmektedir. Yapılan araştırmalar göstermiştir ki, sirkadiyen ritimdeki kaymalar ve çevresel faktörlerden kaynaklanan yanlış hizalamalar, uyku bozuklukları başta olmak üzere bir dizi patolojik durumu, tetiklemektedir. Uzay görevleri sırasında fizyolojik sağlığın korunmasının değişen çevresel koşullara merkezi ve periferik saatin senkronizasyonu ile mümkün olacağı öngörülmektedir. Bu konuda yapılacak araştırmaların artırılması ve kapsamının genişletilmesi, uzay çalışmalarının devamlılığında kritik öneme sahip olacaktır.

Yazar: Berrak Kurt

Editör: İrem Coşkuntan

Referanslar:

1. Vetter, C. (2020). Circadian disruption: What do we actually mean? The European Journal of Neuroscience, 51(1), 531–550. https://doi.org/10.1111/EJN.14255
2. Fagiani, F., Di Marino, D., Romagnoli, A., Travelli, C., Voltan, D., Mannelli, L. D. C., Racchi, M., Govoni, S., & Lanni, C. (2022). Molecular regulations of circadian rhythm and implications for physiology and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy, 7(1). https://doi.org/10.1038/S41392-022-00899-Y
3. Gopalakrishnan, S., & Kannan, N. N. (2021). Only time will tell: The interplay between circadian clock and metabolism. Chronobiology International, 38(2), 149. https://doi.org/10.1080/07420528.2020.1842436
4. Patke, A., Young, M. W., & Axelrod, S. (2019). Molecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythms. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2019 21:2, 21(2), 67–84. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0179-2
5. Xie, Y., Tang, Q., Chen, G., Xie, M., Yu, S., Zhao, J., & Chen, L. (2019). New insights into the circadian rhythm and its related diseases. Frontiers in Physiology, 10(JUN), 682. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00682 
6. Hastings, M. H., Maywood, E. S., & Brancaccio, M. (2018). Generation of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus. Nature Reviews Neuroscience 2018 19:8, 19(8), 453–469. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0026-z
7. Bedont, J. L., Rohr, K. E., Bathini, A., Hattar, S., Blackshaw, S., Sehgal, A., & Evans, J. A. (2018). Asymmetric vasopressin signaling spatially organizes the master circadian clock. The Journal of Comparative Neurology, 526(13), 2048. https://doi.org/10.1002/CNE.24478
8. Rohr, K. E., Telega, A., Savaglio, A., & Evans, J. A. (2021). Vasopressin regulates daily rhythms and circadian clock circuits in a manner influenced by sex. Hormones and Behavior, 127, 104888. https://doi.org/10.1016/J.YHBEH.2020.104888
9. Ono, D., Honma, K. ichi, Yanagawa, Y., Yamanaka, A., & Honma, S. (2018). Role of GABA in the regulation of the central circadian clock of the suprachiasmatic nucleus. The Journal of Physiological Sciences : JPS, 68(4), 333–343. https://doi.org/10.1007/S12576-018-0604-X
10. Chi-Castañeda, D., & Ortega, A. (2018). Circadian regulation of glutamate transporters. Frontiers in Endocrinology, 9(JUL), 340. https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00340
11. Buijs, R. M., Soto Tinoco, E. C., Hurtado Alvarado, G., & Escobar, C. (2021). The circadian system: From clocks to physiology. Handbook of Clinical Neurology, 179, 233–247. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-819975-6.00013-3
12. Chirico, N., Van Laake, L. W., Sluijter, J. P. G., van Mil, A., & Dierickx, P. (2021). Cardiac circadian rhythms in time and space: The future is in 4D. Current Opinion in Pharmacology, 57, 49–59. https://doi.org/10.1016/J.COPH.2020.11.006
13. Yoshitane, H., Asano, Y., Sagami, A., Sakai, S., Suzuki, Y., Okamura, H., Iwasaki, W., Ozaki, H., & Fukada, Y. (2019). Functional D-box sequences reset the circadian clock and drive mRNA rhythms. Communications Biology 2019 2:1, 2(1), 1–10. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0522-3
14. Kim, Y. H., & Lazar, M. A. (2020). Transcriptional Control of Circadian Rhythms and Metabolism: A Matter of Time and Space. Endocrine Reviews, 41(5), 707–732. https://doi.org/10.1210/ENDREV/BNAA014
15. Blume, C., Garbazza, C., & Spitschan, M. (2019). Effects of light on human circadian rhythms, sleep and mood. Somnologie, 23(3), 147. https://doi.org/10.1007/S11818-019-00215-X
16. Heyde, I., & Oster, H. (2019). Differentiating external zeitgeber impact on peripheral circadian clock resetting. Scientific Reports 2019 9:1, 9(1), 1–13. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56323-z
17. Pickel, L., & Sung, H. K. (2020). Feeding Rhythms and the Circadian Regulation of Metabolism. Frontiers in Nutrition, 7, 39. https://doi.org/10.3389/FNUT.2020.00039
18. Koronowski, K. B., & Sassone-Corsi, P. (2021). Communicating Clocks Shape Circadian Homeostasis. Science (New York, N.Y.), 371(6530). https://doi.org/10.1126/SCIENCE.ABD0951
19. Quante, M., Mariani, S., Weng, J., Marinac, C. R., Kaplan, E. R., Rueschman, M., Mitchell, J. A., James, P., Hipp, J. A., Cespedes Feliciano, E. M., Wang, R., & Redline, S. (2019). Zeitgebers and their association with rest-activity patterns: Zeitgebers and rest-activity patterns. Chronobiology International, 36(2), 203. https://doi.org/10.1080/07420528.2018.1527347
20. Oluwafemi, F. A., Abdelbaki, R., Lai, J. C. Y., Mora-Almanza, J. G., & Afolayan, E. M. (2021). A review of astronaut mental health in manned missions: Potential interventions for cognitive and mental health challenges. Life Sciences in Space Research, 28, 26–31. https://doi.org/10.1016/J.LSSR.2020.12.002
21. Mogilever, N. B., Zuccarelli, L., Burles, F., Iaria, G., Strapazzon, G., Bessone, L., & Coffey, E. B. J. (2018). Expedition Cognition: A Review and Prospective of Subterranean Neuroscience With Spaceflight Applications. Frontiers in Human Neuroscience, 12. https://doi.org/10.3389/FNHUM.2018.00407
22. Pandi-Perumal, S. R., & Gonfalone, A. A. (2016). Sleep in space as a new medical frontier: the challenge of preserving normal sleep in the abnormal environment of space missions. Sleep Science, 9(1), 1–4. https://doi.org/10.1016/J.SLSCI.2016.01.003
23. Otsuka, K., Cornelissen, G., Kubo, Y., Shibata, K., Hayashi, M., Mizuno, K., Ohshima, H., Furukawa, S., & Mukai, C. (2018). Circadian challenge of astronauts’ unconscious mind adapting to microgravity in space, estimated by heart rate variability. Scientific Reports 2018 8:1, 8(1), 1–15. https://doi.org/10.1038/s41598-018-28740-z
24. Luo, R., Huang, Y., Ma, H., & Guo, J. (2022). How to Live on Mars With a Proper Circadian Clock? Frontiers in Astronomy and Space Sciences, 8, 236. https://doi.org/10.3389/fspas.2021.796943
25. Xue, X., Ali, Y. F., Luo, W., Liu, C., Zhou, G., & Liu, N. A. (2021). Biological Effects of Space Hypomagnetic Environment on Circadian Rhythm. Frontiers in Physiology, 12, 254. https://doi.org/10.3389/FPHYS.2021.643943
26. Qin, F., Liu, N., Nie, J., Shen, T., Xu, Y., Pan, S., Pei, H., & Zhou, G. (2021). Circadian effects of ionizing radiation on reproductive function and clock genes expression in male mouse. Environmental Health and Preventive Medicine, 26(1), 1–14. https://doi.org/10.1186/S12199-021-01021-4
27. Zhang, L. F., & Hargens, A. R. (2018). Spaceflight-Induced Intracranial Hypertension and Visual Impairment: Pathophysiology and Countermeasures. Physiological Reviews, 98(1), 59–87. https://doi.org/10.1152/PHYSREV.00017.2016
28. Garrett-Bakelman, F. E., Darshi, M., Green, S. J., Gur, R. C., Lin, L., Macias, B. R., McKenna, M. J., Meydan, C., Mishra, T., Nasrini, J., Piening, B. D., Rizzardi, L. F., Sharma, K., Siamwala, J. H., Taylor, L., Vitaterna, M. H., Afkarian, M., Afshinnekoo, E., Ahadi, S., … Turek, F. W. (2019). The NASA twins study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight. Science, 364(6436). https://doi.org/10.1126/SCIENCE.AAU8650
29. Ranieri, D., Cucina, A., Bizzarri, M., Alimandi, M., & Torrisi, M. R. (2015). Microgravity influences circadian clock oscillation in human keratinocytes. FEBS Open Bio, 5, 717. https://doi.org/10.1016/J.FOB.2015.08.012

Fatma DURAN

MSc. Stu. Uskudar Uni. | Bioinformatics

CEO, Bioinforange&Bioinfocodes