Hepatoselüler karsinom (karaciğer kanseri), dünya çapında kansere bağlı ölümlerin başlıca nedenlerinden biri olarak kabul edilmekte ve standart tedavilere yanıt vermeyen ileri evre vakalar için yeni tedavi stratejileri araştırılmaktadır. Bu kanser türünde yüksek oranda ifade edilen GPC3 proteini, hedefe yönelik tedaviler için dikkat çeken bir molekül olarak öne çıkmaktadır. Kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücresi yaklaşımı, hastanın kendi bağışıklık hücrelerinin laboratuvar ortamında genetik olarak değiştirilerek tümöre saldırması için programlandığı hücresel bir tedavidir. Bu yöntem hematolojik (kan kaynaklı) kanserlerde başarılı sonuçlar verse de, solid tümörlerdeki immünosupresif (bağışıklık baskılayıcı) tümör mikroçevresi nedeniyle halen sınırlı bir etkinlik göstermektedir. Özellikle tümör dokusunda yüksek seviyelerde bulunan dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGFβ) adlı molekülün bağışıklık hücrelerinin tümörle savaşma işlevini zayıflattığı bilinmektedir.
Bu çalışmada, ileri evre ve tedaviye dirençli hepatoselüler karsinom hastalarında, TGFβ’nin bağışıklık baskılayıcı etkilerini bloke etmek üzere dominant-negatif TGFβ reseptörü II (dnTGFβRII) ile güçlendirilmiş ve GPC3’ü hedefleyen yeni bir CAR T hücresi (C-CAR031) terapisinin güvenliğinin ve etkinliğinin değerlendirilmesi amaçlanmaktadır. Mevcut CAR T hücrelerinin tümör mikroçevresindeki baskılayıcı sinyaller nedeniyle işlevini yitirmesi probleminin, bu spesifik reseptör tasarımıyla aşılıp aşılamayacağının klinik düzeyde test edilmesi hedeflenmektedir.
İncelemeler kapsamında, daha önce yoğun tedavi almış 36 hastaya dört farklı doz seviyesinde C-CAR031 hücre infüzyonu uygulanan bir faz 1 klinik deneyi (NCT05155189) gerçekleştirilmiştir. Hastalardan alınan tümör örnekleri üzerinde dijital uzamsal profilleme (doku üzerindeki gen ve protein ifadelerini konumlarıyla haritalayan yöntem) ve in situ mekansal transkriptomik (hücrelerin gen okumalarını doku bütünlüğünü bozmadan analiz eden teknik) analizleri kullanılarak yüksek verimli taramalar yapılmıştır. Ayrıca, hücresel düzeyde gözlemlenen değişimlerin ve tedaviye direnç mekanizmalarının doğrulanması amacıyla GPC3 ifade eden karaciğer kanseri hücreleri kullanılarak fare ksenogreftleri (insan tümör dokusunun hayvana nakledilmesi) üzerinde in vivo deneyler yürütülmüştür.
Elde edilen veriler, hastaların 32’sinde hedef lezyonlarda küçülme yaşandığını ve objektif yanıt oranının %44,4 olduğunu göstermektedir. Tedavinin medyan genel sağkalım süresi 14,2 ay olarak kaydedilirken, hastalarda görülen sitokin salınım sendromu (bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonu sonucu gelişen enflamatuar tepki) vakalarının büyük çoğunluğunun hafif düzeylerde (derece 1-2) kalarak yönetilebilir olduğu gözlemlenmiştir. İleri düzey doku analizleri, tedaviye tam yanıt vermeyen tümörlerde GPC3 antijeninin azaldığını ve TGFβ üretiminin arttığını ortaya koymaktadır. Bu durum, tümör mikroçevresindeki aşırı TGFβ varlığının CAR T hücrelerindeki reseptörün koruma kapasitesini aşarak tedaviye dirence yol açabileceğini düşündürmektedir. Öte yandan, tedaviye yanıt veren hastalarda CCL3 ve CCL5 kemokinlerinin (bağışıklık hücrelerini hedef bölgeye çeken sinyal proteinleri) artış göstermesi, tümör bölgesine yönlendirilen ikincil bir bağışıklık yanıtının hücresel etkiye katkı sağlayabileceğine işaret etmektedir.
Araştırma bulguları, dnTGFβRII ile güçlendirilmiş CAR T hücrelerinin, yoğun tedavi almış ileri evre hepatoselüler karsinom hastalarında yönetilebilir bir güvenlik profiliyle birlikte antitümör aktivite sunabileceğini göstermektedir. C-CAR031 tedavisine karşı gelişen muhtemel direnç mekanizmalarının (GPC3 kaybı ve aşırı TGFβ üretimi) hücresel düzeyde tespit edilmesi, etkinliğin artırılması amacıyla gelecekte bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (bağışıklık sistemini frenleyen proteinleri engelleyen ajanlar) veya antianjiyogenik tirozin kinaz inhibitörleri gibi diğer moleküllerle yapılabilecek kombinasyon tedavilerine yönelik temel veriler sağlamaktadır. Bu bulgular, genetik olarak modifiye edilmiş bağışıklık hücrelerinin solid tümör mikroçevresindeki etkileşimlerinin anlaşılması açısından objektif bir çerçeve sunmaktadır.
Yazar: Eyüp Oğulcan ÜŞÜMÜŞ
Editör:Hazel BİRGÜL
Referans: Zhang, Q., Fu, Q., Shen, Y., Cao, W., Jin, G., Zhang, Y., Wu, J., Chen, C., Wang, H., Xu, X., Sun, K., Xue, X., Bondanza, A., Cao, D., Chu, N., Durham, N., Cobbold, M., Farsaci, B., Giardino Torchia, M. L., … Liang, T. (2026). GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Nature, 1-10. https://doi.org/10.1038/s41586-026-10786-z
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
