Tüm yaşam formlarının temel bilgiyi DNA dizilimleri aracılığıyla kodladığı bilinmektedir. Biyolojik araştırmalarda genom dizileme, sentezleme ve düzenleme araçları büyük ilerleme kaydetmiş olsa da genomların barındırdığı muazzam biyolojik karmaşıklığın anlaşılarak genetik değişikliklerin etkilerinin tahmin edilmesi ve yeni biyolojik sistemlerin akılcı bir şekilde tasarlanması halen çözülmeyi bekleyen bir problemdir. Son yıllarda yapay zeka (Artifical Intelligence, AI) modelleri genetik dizilerden bilgi öğrenme konusunda ilerleme göstermiş olmakla birlikte, bu dizin modelleme yaklaşımının ökaryotik (çekirdekli hücre) genomlarının ölçeğine ve karmaşıklığına genişletilmesi konusunda çeşitli sınırlılıklar yaşandığı belirtilmektedir. Bu nedenle, yaşamın farklı alanlarındaki işlevsel bileşenlerin tasarlanabilmesi için biyolojik karmaşıklığın evrensel ve derinlemesine bir temsilini sunacak veri odaklı modellere ihtiyaç duyulmaktadır.
Brixi ve çalışma arkadaşları tarafından yürütülen çalışmada, tüm yaşam alanlarını kapsayan Evo 2 isimli bir biyolojik temel modelin (foundation model) geliştirilmesi ve test edilmesi hedeflenmiştir. Mevcut dizilim hizalamalarına dayanan veya türe özgü çalışan modellerin yetersiz kaldığı durumlar göz önüne alınarak; modelin herhangi bir göreve özgü ince ayar (fine-tuning) sürecine ihtiyaç duymadan, hem kodlamayan (protein üretmeyen) bölgelerdeki hem de protein kodlayan bölgelerdeki genetik varyasyonların işlevsel etkilerini tahmin edebilmesi amaçlanmıştır; ayrıca çalışmada, moleküler düzeyden bütünsel genomik düzeye kadar uzanan bir ölçekte yeni DNA dizilerinin tasarlanabilirliğinin araştırılması ve moleküler biyolojinin santral dogması (genetik bilginin DNA’dan RNA’ya ve proteine akışı) içerisindeki tüm modaliteler için evrensel bir çerçevenin oluşturulması planlanmıştır.
Çalışmada, prokaryotik (çekirdeksiz hücre), arke, ökaryot ve bakteriyofaj (bakteri enfekte eden virüs) genetik dizilerinden oluşan ve yüksek düzeyde derlenmiş yaklaşık 9 trilyon DNA baz çiftini içeren OpenGenome2 veri seti kullanılmıştır. Analizler; 7 milyar ve 40 milyar parametreli olmak üzere iki farklı Evo 2 sürümü üzerinde yürütülmüş, modellerin tek nükleotit çözünürlüğünde 1 milyon belirteçlik (token) geniş bir bağlam penceresini işleyebilen konvolüsyonel çoklu hibrit bir mimari (StripedHyena 2) ile yapılandırıldığı aktarılmıştır. Uygulanan analitik yaklaşım kapsamında, modelin biyolojik kısıtlamaları öğrenme kapasitesini değerlendirmek için sıfır atışlı (zero-shot – önceden özel olarak o göreve eğitilmeden yapılan) mutasyon etkisi tahminleri gerçekleştirilmiştir. Ek olarak, modelin içsel temsillerini ayrıştırıp yorumlamak maksadıyla seyrek otoenkoderler (sparse autoencoders) uygulanmış ve sentetik dizilerin kontrollü olarak üretilebilmesi için çıkarım zamanı yönlendirmesi (inference-time guidance) algoritmalarından yararlanılmıştır.
Elde edilen bulgular, Evo 2 modelinin kodlamayan patojenik mutasyonlardan klinik olarak anlamlı BRCA1 varyantlarına kadar geniş bir yelpazedeki genetik değişikliklerin etkilerini yüksek doğrulukla tahmin edebildiği göstermiştir. Evo 2, hiçbir insan genetik varyasyonu veya fonksiyonel genomik verisiyle eğitilmemiş olmasına rağmen, insan klinik varyantlarının etkilerini tahmin etmede önceki çok türlü DNA dil modellerine kıyasla büyük bir gelişme sergilemiştir. Model, genetik bir değişikliğin patojenik (hastalık yapıcı) veya iyi huylu (benign) olup olmadığını, hedef diziye tek veya çoklu nükleotit mutasyonları eklendiğinde modelin kendi dizilim olasılıklarında (likelihood) meydana gelen değişiklikleri “sıfır atışlı” (zero-shot) olarak hesaplayarak tahmin etmiştir. Yapılan mekanistik analizlerde, modelin herhangi bir ön biyolojik etiketleme olmaksızın ekson-intron (genin kodlayan ve kodlamayan bölgeleri) sınırları, transkripsiyon faktörü bağlanma alanları, protein yapısal elemanları ve profaj (bakteri DNA’sına entegre virüs) bölgeleri gibi biyolojik özellikleri kendi iç temsillerinde kavramış olduğu saptanmıştır. Bunun yanı sıra modelin, mitokondriyal ve hücresel düzeyde doğal dizilere benzerlik gösteren yapay uzun DNA dizileri üretebildiği ve yönlendirmeli algoritmalarla kromatin erişilebilirliği (DNA’nın hücresel mekanizmalara açıklık durumu) gibi epigenetik özellikleri başarıyla tasarlayabildiği rapor edilmiştir. Söz konusu bulguların, moleküler ölçekten genomik boyuta kadar uzanan biyolojik tahmin ve tasarım görevleri için güçlü ve çok yönlü bir zemin sunduğu değerlendirilmektedir.
Referans: Brixi, G., Durrant, M.G., Ku, J. et al. Genome modelling and design across all domains of life with Evo 2. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10176-5
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
MSc. Stu. Uskudar Uni. | Bioinformatics
CEO, Bioinforange&Bioinfocodes