Hücresel karar verme mekanizması organizmanın doğru gelişimi açısından önemli bir noktadır; bununla birlikte hücrelerin gelen bilgiyi nasıl işlediği ve iletimini nasıl yaptığı konusu hala merak uyandırmaktadır. Gelişim üzerine etkilerini bildiğimiz transkripsiyon faktörleri, hücresel ortamdan aldıkları bilgiyi gen düzenleyicilerine aktarma görevini üstlenmektedir. Transkripsiyonel düzenleyici olarak bilinen yes-ilişkili protein (Yes-Associated Protein; YAP), hücre büyümesi ve çoğalması kontrolünü sağlayan Hippo yolağının ana efektörüdür. YAP işlevsel olarak pleiotropik bir transkripsiyonel düzenleyicidir. Daha önce yapılan çalışmalar YAP’ın sinyalleme modüllerini açıklamış olsa da YAP’ın belirli gen düzenleme programlarını ve hücresel karar mekanizmasındaki kontrol mekanizmalarını anlamak için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.
Meyer ve arkadaşları bu çalışmada, bir transkripsiyonel düzenleyici olan YAP’ın pluripotensi ile hücre kaderini ve çoğalmasını kontrol etmedeki rolünü araştırmıştır. Çalışmada fare embriyonik kök hücrelerinde (mESC’ler) gen aktivasyonunu, hücre davranışını anlamak ve kontrol etmek için optogenetikte, transkripsiyonun canlı görüntülenmesinden ve hücre kaderi analizinden (cell fate analysis) yararlanılmıştır. Uyarlanabilir bir değişim sensörü aracılığıyla hareket eden Oct4 dinamik kod çözücünün moleküler mantığını tanımlamaktadır. Bu bulgular, YAP seviyelerinin ve dinamiklerinin, gelişimsel karar vermenin düzenlenmesi için bilgi aktarımının çoğaltılmasını nasıl mümkün kıldığını göstermektedir. Çalışma ayrıca YAP’ın Oct4’ü gen düzenleyici düzeyde düzenlediğine dair kanıt sağlamıştır. Araştırmacılar hücrelerin çoğalmalarını, hücre kaderini ve Oct4 ve Nanog gibi pluripotensi düzenleyicilerinin ifadesini kontrol etmek için YAP aktivasyonunun kararlı durum konsantrasyonlarını ve zamanlamasını nasıl çözdüğünü ortaya çıkarmayı amaçlamıştır; ek olarak salınımlı YAP girişlerinin, mESC’lerdeki doğal dinamikleri taklit eden frekanslarda Oct4 ekspresyonunu ve çoğalmasını en iyi şekilde indüklediği gözlemlenmiştir. Çalışma, YAP sinyallemesi ile hesaplamalı olarak arayüz oluşturmaya ve karmaşık geri bildirim kontrol sistemleri oluşturmaya olanak tanıyan ışık kapılı bir YAP sinyalleşme araç kutusunu tanıtmıştır. YAP’ın Oct4 ve Nanog üzerinde kontrolünün nasıl sağlandığını araştırmak için çekirdekte bulunan YAP konsantrasyonunu dinamik bir şekilde kontrol eden LEXY-YAP aracı kullanılmıştır. Bunun sonucunda da kronik ışığın daha düşük YAP seviyelerinde Oct4’ü indüklerken; salınımlı ışığın yüksek YAP seviyelerinde bile önemli derecede kronik ışıktan farklı bir büyüklükte Oct4 indüksiyonu için yeterli olduğu, Nanog için ise Oct4’ten daha düşük büyüklükte dinamik girdilere yanıt verdiği gözlemlenmiştir. Oct4’ün ifadesinin YAP’ta oluşan akut değişikliklere nasıl tepki verdiğini araştırmak için MS2 sistemi ile canlı hücrelerdeki transkripsiyon görselleştirilmiş ve YAP’ın tükenmesi sonucu Oct4 geninin ekspresyonunun arttığı gözlenmiş bu sonuç YAP’ın Oct4 üzerinde baskılayıcı olduğunu kanıtlamıştır. Meyer ve arkadaşları, YAP seviyeleri ve aktivasyon zamanlamasının gelişmede bilgi aktarımın nasıl mümkün kıldığını ve YAP bağımlı kök hücre davranışının ışık ile kontrolü için yapay bir arayüz oluşturduğunu ortaya koymuştur; ek olarak hücresel iletişim kodu olarak sinyalleme dinamiklerinin önemini vurgulamakta, doku mühendisliği ve biyomedikal uygulamalar için sentetik YAP sinyalleme girdilerinin potansiyel kullanımını önermektedir.
Tüm bu sonuçlar ışığında, YAP için belirli seviyeleri ve dinamiklerinin modülasyonu ile hücresel farklılaşmayı ve çoğalmayı yönlendirmek için yeterli olduğu söylenebilir. Bu sonuçlar YAP’ın hücre karar mekanizmasındaki kader belirleyici olarak nasıl kontrol sağladığına ilişkin anlam çıkarmada bir çerçeve sunduğunu göstermiştir.
Yazar: Zeynep Balkır
Editör: Fatma Duran
Referans: Meyer, K., Lammers, N. C., Bugaj, L.J., Garcia, H. G., Weiner, O. D. (2023). Optogenetic control of YAP reveals a dynamic communication code for stem cell fate and proliferation. Nature Communications, 14, 6929,(2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42643-2
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile
hazırlanmaktadır.
