Kadın üreme sisteminin yaşlanması, yalnızca folikül sayısındaki azalma ve doğurganlığın sona ermesiyle sınırlı olmayan kapsamlı bir biyolojik süreçtir. Over, diğer birçok organdan onlarca yıl önce yaşlanmaya başlayan organlardan biri olmakla birlikte, üreme fonksiyonunun sona ermesinden sonraki dönemdeki yapısı ve işlevi tam olarak tanımlanmamıştır. Özellikle postmenopozal dönemde foliküllerin büyük ölçüde tükenmesiyle birlikte overin hangi hücresel ve moleküler özellikleri kazandığı önemli bir araştırma sorusu oluşturmaktadır.
Aubrey Converse ve çalışma arkadaşları, Molecular Human Reproduction dergisinde yayımlanan araştırmalarında, overin post-reprodüktif dönemdeki özelliklerini belirlemeyi amaçlamıştır. Araştırmacılar bu amaçla 2 aylık reprodüktif olarak genç, 18 aylık reprodüktif olarak yaşlı ve 24 aylık post-reprodüktif farelerin overlerini karşılaştırmıştır. Farelerde 24 aylık dönem, ovulasyonun kalıcı olarak sona erdiği “oopause” dönemi olarak değerlendirilmiştir. Bununla birlikte araştırmacılar, farelerde post-reprodüktif dönemin başlangıç ve süresinin insanlardan farklı olduğunu ve türler arasında doğrudan yaş karşılaştırması yapılamayacağını belirtmektedir. Çalışmanın temel sorusu, foliküllerin tükenmesinden sonra overin yalnızca pasif bir doku hâline gelip gelmediği veya yaşlanmayla birlikte yeni bir hücresel ve moleküler kimlik kazanıp kazanmadığı üzerine kurulmuştur.
Araştırmada her hayvanın bir overi histolojik analizler için, karşı overi ise bulk RNA dizileme (bulk RNA-seq; bir dokudaki hücrelerin toplam gen ekspresyon profilini inceleyen yöntem) için kullanılmıştır. Histolojik değerlendirmelerde foliküller sayılmış, Picrosirius Red boyamasıyla kollajen birikimi ve fibrozis incelenmiş, immünohistokimya ile oosit belirteci MSY2, granüloza hücresi belirteci FOXL2 ve bağışıklık hücreleriyle ilişkili CD3ε, F4/80 ve GPNMB belirteçleri değerlendirilmiştir. RNA-seq analizinde yaş grupları arasındaki diferansiyel eksprese edilen genler (DEG; gruplar arasında ekspresyon düzeyi anlamlı biçimde değişen genler) DESeq2 kullanılarak belirlenmiş ve anlamlılık eşiği düzeltilmiş P<0,05 olarak uygulanmıştır. Ayrıca potansiyel olarak salgılanabilir proteinleri kodlayan genleri belirlemek amacıyla DEG’ler bir salgılanan protein veri tabanıyla karşılaştırılmıştır.
Histolojik analizler, 18 ve 24 aylık farelerde 2 aylık gruba kıyasla belirgin folikül kaybı ve stromal genişleme bulunduğunu göstermiştir. Toplam folikül sayısı her iki yaşlı grupta da anlamlı biçimde azalırken 18 ve 24 ay arasında daha ileri bir düşüş saptanmamış, bu nedenle folikül tükenmesinin büyük ölçüde 18 aya kadar tamamlandığı değerlendirilmiştir. Picrosirius Red analizi de kollajen birikiminin yaşla artma eğilimi gösterdiğini ve post-reprodüktif dönemde yüksek kaldığını ortaya koymuştur. Moleküler düzeyde ise 2 ve 18 aylık gruplar arasında 5.134, 2 ve 24 aylık gruplar arasında 8.515, 18 ve 24 aylık gruplar arasında ise 230 diferansiyel eksprese edilen gen belirlenmiştir. 24 aylık overlerde hücre döngüsü, mayoz, metabolik süreçler ve kolesterol biyosenteziyle ilişkili genler azalırken bağışıklık yanıtı, inflamasyon, sitokin üretimi ve lökosit aktivasyonuyla ilişkili genler artmıştır. Oosit ve granüloza hücreleriyle ilişkili üreme genlerinin ekspresyonu ileri yaşlarda minimal veya saptanamaz düzeye inerken, oosit belirteci MSY2’nin ekspresyonu yaşla birlikte hem RNA hem protein düzeyinde azalmış, granüloza hücresi belirteci FOXL2’nin over içindeki yerleşimi ise 24 aylık farelerde foliküllerden uzak bölgelere değişmiştir. T hücreleri, makrofajlar ve multinükleuslu dev hücrelerle ilişkili belirteçlerde de artış gözlenmiştir. Ayrıca 24 aylık overlerde potansiyel olarak salgılanabilir faktörler arasında immünoglobulinler ve kompleman sistemi bileşenlerinin öne çıktığı belirlenmiştir.
Araştırmacılar bu bulgular doğrultusunda post-reprodüktif overin durağan bir organ olmadığını, üreme ile ilişkili hücresel kimliğini kaybederken immün ve inflamatuar özelliklerin baskın hâle geldiğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte çalışmanın sonuçları, bu değişimin mekanizmasına ilişkin bazı soruları açık bırakmaktadır. Araştırmacılar ayrıca yaşlanmayla birlikte hücresel plastisitenin artmasının ve over hücrelerinin üreme kimliğini kaybederek immün-benzeri özellikler kazanmasının bu dönüşüme katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir; ancak bunun doğrudan gösterilmesi için tek hücreli analizler, soy izleme ve hücre kaderi haritalama çalışmalarına ihtiyaç olduğunu belirtmektedir. Bulk RNA-seq, gen ekspresyonundaki değişikliklerin hangi hücrelerden kaynaklandığını belirleyemediğinden, gözlenen immün imzanın bağışıklık hücrelerinin overde birikmesinden mi yoksa over hücrelerinin immün ilişkili özellikler kazanmasından mı kaynaklandığı doğrudan ayırt edilememektedir. Benzer şekilde, potansiyel olarak salgılanabilir olduğu öngörülen genlerin gerçekten protein olarak üretildiği, overden salgılandığı, kanda bulunduğu veya over dışındaki dokular üzerinde işlev gösterdiği henüz doğrulanmamıştır. Kaynakta özellikle 24 aylık overlerde potansiyel olarak artmış salgılanabilir faktörlerin başlıca immünoglobulinler ve kompleman sistemi faktörleri olduğu; ayrıca demir homeostazıyla ilişkili Lcn2 ve Hamp ile hücre göçü, adezyon ve invazyonda rol alan Frem3 ve Cdcp1 gibi faktörlerde de değişiklikler bulunduğu bildirilmektedir. Bu nedenle çalışma, post-reprodüktif overin bağışıklık-benzeri bir profile geçtiğini baskın hâle geldiğini ortaya koyarken, bu değişimin sistemik yaşlanmaya doğrudan neden olduğunu göstermemekte; over kaynaklı sinyallerin diğer dokular üzerindeki olası etkilerinin gelecekte araştırılması gerektiğine işaret etmektedir.
Yazar: Hazel Birgül
Editör: Özsu Deniz Balkaya
Referans: Converse, A., Dipali, S. S., Schowe, I. P., Kelly, E. B., Jambunathan, S. S., Ocañas, S. R., Stout, M. B., Pritchard, M. T., & Duncan, F. E. (2026). The post-reproductive ovary shifts from a reproductive to an immune-like organ. Molecular Human Reproduction, 32(2), gaag038. https://doi.org/10.1093/molehr/gaag038
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
