Bir proteinin yapısı ve işlevi, amino asit dizisinde meydana gelen mutasyonların evrimsel seçilim yoluyla belirli bir örgü (patern) ile bu dizilere kaydedilmesi esasına dayanmaktadır. Amino asit dizilerine özgü evrimsel kalıpların protein fonksiyonu ve yapısına yansıması, proteinlerin hesaplamalı yapı tahminleri ve evrimsel ölçekli dil modelleri için bir başlangıç noktası oluşturmuştur. Amino asit dizileri bir metin olarak ele alındığında, yapay zekanın (AI) eksik harf/kelime doldurma ya da sonraki kelimeleri tahmin etme gibi çıktılar veren akıl yürütme yeteneği kullanılarak karmaşık metin kalıplarının dil modelleri tarafından öğrenilmesinin sağlanabileceği düşünülmektedir (1,2).
Lin ve arkadaşları Temmuz ayında (1), proteinlerin 3 boyutlu (3B) yapı tahmini için geliştirdikleri evrimsel ölçekli modelleme (ESM) esasına dayanan ESMFold’u bilim dünyasına tanıtmıştır. ESMFold, ağ (network) tabanlı derin öğrenme modelleri kullanan AlphaFold ve Rosettafold’un aksine protein tahmini için büyük ölçekli bir dil modelinden yararlanmaktadır. Araştırmacılar, ilk geliştirdikleri 650 milyon parametreli ESM-1b modelini güncelleyerek 15 milyar parametreli ESM2 modelini geliştirmiştir. AlphaFold 2 ve diğer alternatifler, atomik çözünürlük yapısı tahmininde çoklu dizi hizalamaları (MSA’lar) ve benzer proteinlerin şablonlarını kullanmaktadır; ancak ESMFold, dil modelinin dahili temsillerinden yararlanarak, girdi olarak yalnızca 1 dizi ile yapı tahmini üretmektedir ve bu tahminler uçtan uca atomik çözünürlükte gerçekleşmektedir. ESMFold’un avantajlarından biri, mevcut atomik çözünürlük yapısı tahmincilerinden daha hızlı bir tahmin hızı sunmasıdır. Araştırmacılar ESM2 modelinin, işlevden yoksun çeşitli metagenomik amino asit dizilerinin alt kümelerini temsil edebilecek milyon bazında tahmini proteinin yapısını hızla hesaplayabileceğini öngörmüştür (1).
Aynı ekip geçtiğimiz günlerde yayımladıkları çalışmalarında (2), ESM Metagenomik Atlası’nı bilim dünyasına sunmuştur. Bu atlasta, ESM2’nin tek bir protein dizisinden yakaladığı evrimsel kalıpları kullanarak MGnify90 veritabanındaki 617 milyondan fazla yapıya sahip metagenomik proteinin katlanma yapısı belirlenmiştir. Sürekli Otomatik Model Değerlendirmesi (CAMEO), karmaşık (perplexity) bir dizinin anlaşılması ve yapı tahmini arasındaki korelasyonu gösteren bir skordur ve ESMFold, Alphafold2’den daha iyi, RosettaFold ile de benzer bir doğruluk skoru elde etmiştir. Ek olarak, AlphaFold ve Rosettafold’dan 60 kata kadar, Alphafold2’den de 6 kata kadar daha hızlı yüksek hassasiyette tahminler üreten ESM2 ile en karmaşık proteinlerin yapılarını da içeren 255 milyondan fazla proteinin atomik çözünürlükte doğru yapısal tahmini gerçekleştirilmiştir (2).
Sonuç olarak, proteinlerin katlanması, bilim insanları için birçok hastalığın moleküler mekanizmalarını aydınlatmada önemli bir fizyolojik olaydır. Protein tasarımı ve protein katlanması gibi protein dinamiklerini ilgilendiren alanlarda bilgi sahibi olmak insan hastalıklarında efektif tedavi stratejileri geliştirmeye, yeni terapötiklerin hedeflenmesine, farmasötik yaklaşımların geliştirilmesine ve ilaç tasarımındaki ilerlemelere öncülük etmektedir. ESM Metagenomik Atlası, protein katlanması ve metagenomik yapı tahminindeki karmaşıklığa çözüm olarak görülmekle birlikte ESMFold’un standart ölçeklemeye sahip olmaması dolayısıyla Alphafold’un standart hassasiyetini yakalayıp yakalayamayacağı, gelecekteki güncellemelere göre şekillenecek gibi görünmektedir.
Yazar: İrem Coşkuntan
Editör: Fatma Duran
Referanslar:
1. Lin, Z., Akin, H., Rao, R., Hie, B., Zhu, Z., Lu, W., Costa, A. dos S., Fazel-Zarandi, M., Sercu, T., Candido, S., & Rives, A. (2022). Language models of protein sequences at the scale of evolution enable accurate structure prediction. BioRxiv, 2022.07.20.500902. doi: 10.1101/2022.07.20.500902 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.20.500902v1
2. Lin, Z., Akin, H., Rao, R., Hie, B., Zhu, Z., Lu, W., Smetanin, N., Verkuil, R., Kabeli, O., Shmueli, Y., Santos Costa, A. Dos, Fazel-Zarandi, M., Sercu, T., Candido, S., & Rives, 2 Alexander. (2022). Evolutionary-scale prediction of atomic level protein structure with a language model. BioRxiv, 2022.07.20.500902. doi: 10.1101/2022.07.20.500902. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.20.500902v2
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
Biyolog, Radyoterapi teknikeri. İstanbul Üniversitesi Aziz Sancar Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü / MSc. Genetik, doktora öğrencisi, İ.Ü. Bilgisayar Programcılığı öğrencisi.
İlgi alanları; inflamasyon genetiği, kanser genetiği, hücre biyolojisi, immünoloji, biyoinformatik, biyoistatistik, radyasyon onkolojisi.