Protein-protein etkileşimleri, hücresel süreçlerin düzenlenmesinde temel rol oynamaktadır ve bu etkileşimlerin evrimsel örüntülerinin anlaşılması, protein işlevlerinin karakterizasyonu ile biyomoleküler sistemlerin modellenmesi açısından önem taşımaktadır. Son yıllarda geliştirilen protein dil modelleri , tek proteinlerin özelliklerini tahmin etmede başarılı sonuçlar vermektedir Ancak mevcut modellerin büyük bölümü, protein komplekslerini oluşturan proteinler arasındaki ortak evrimi yeterli düzeyde temsil edememekte ve bu durum protein-protein etkileşimlerinin modellenmesini sınırlandırmaktadır.
Akiyama ve çalışma arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bu araştırmada, protein dil modellemesini tek proteinlerden protein komplekslerine genişletmeyi amaçlayan MSA Pairformer geliştirilmiştir. Araştırmacılar, mevcut çoklu dizi hizalaması (multiple sequence alignment; evrimsel olarak ilişkili protein dizilerinin birlikte hizalanması) tabanlı modellerin, hizalamadaki tüm dizileri eşit şekilde değerlendirmesi nedeniyle alt ailelere özgü evrimsel sinyalleri yeterince ayırt edemediğini belirtmektedir. Bu sınırlamayı aşmak amacıyla MSA Pairformer, sorgu odaklı dikkat mekanizması (query-biased attention; modele en ilgili dizilere daha fazla ağırlık verilmesini sağlayan yöntem) kullanarak her dizinin evrimsel katkısını dinamik olarak ağırlıklandıracak şekilde tasarlanmıştır. Model, yalnızca tek zincirli protein hizalamalarıyla eğitilmesine rağmen protein-protein etkileşimlerini modelleyebilme kapasitesi açısından değerlendirilmiştir.
Araştırmada model, OpenProteinSet veri kaynağındaki 269.455 çoklu dizi hizalaması kullanılarak iki aşamalı bir eğitim sürecinden geçirilmiştir. İlk aşamada tüm diziler eşit ağırlıkla değerlendirilirken, ikinci aşamada model yalnızca sorgu dizisini tahmin edecek şekilde ince ayar görmüş ve dizilerin evrimsel ilişkilerine göre ağırlıklandırılması sağlanmıştır. Bu mimari; kalıntı-kalıntı (residue-residue) etkileşimlerinin modellenmesi, protein arayüz temaslarının tahmini, mutasyon etkilerinin değerlendirilmesi ve alt ailelere özgü bağlanma özelliklerinin incelenmesi gibi farklı analizlerde test edilmiştir. Ayrıca modelin yeni eklenen dizileri yeniden eğitime ihtiyaç duymadan değerlendirebilme yeteneği de analiz edilmiştir.
Elde edilen bulgular, MSA Pairformer’ın protein-protein arayüz temaslarını tahmin etmede karşılaştırılan yöntemlere göre daha yüksek performans sergilediğini göstermektedir. Model, protein-protein temas tahmininde 0,52 medyan P@K değeri elde ederken, aynı değerlendirmede MSA Transformer 0,19, gLM2 0,03 , E1 ve ESMC ise 0,01 değerlerine ulaşmıştır. Ayrıca toksin-antitoksin protein çiftlerinde bağlanan ve bağlanmayan dizilerin ayrımında daha başarılı sonuçlar elde edilmiş; alt ailelere özgü bağlanma arayüzlerinin belirlenmesinde sorgu odaklı ağırlıklandırmanın katkı sağladığı gösterilmiştir. Monomerik proteinlerde gerçekleştirilen temas tahminlerinde de modelin, mevcut büyük protein dil modellerine kıyasla daha az parametre kullanmasına rağmen yüksek performansını koruduğu bildirilmiştir.
Araştırmacılar, MSA Pairformer’ın protein-protein etkileşimlerinin evrimsel örüntülerini modellemeye yönelik mevcut yaklaşımların bazı sınırlamalarını ele aldığını belirtmektedir. Çalışmada ayrıca yöntemin çoklu dizi hizalamalarına bağımlı olması nedeniyle evrimsel olarak yeni proteinler veya yeterli homolog dizisi bulunmayan hedeflerde bazı kısıtlılıklara sahip olduğu da ifade edilmektedir. Yazarlar, modelin protein etkileşimlerinin modellenmesine yönelik performansını ortaya koyarken, farklı biyolojik sistemlerdeki uygulanabilirliğinin gelecekte yapılacak çalışmalarla daha kapsamlı biçimde değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.
Yazar: Melissa ÖNER
Editör: Özsu Deniz BALKAYA
Referans: Akiyama, Y., Zhang, Z., Tang, O., Kim, R. S., Mirdita, M., Steinegger, M., & Ovchinnikov, S. (2026). Expanding the scope of protein language modeling to protein-protein interactions with MSA Pairformer. Cell. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.029
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
