mRNA aşıları, COVID-19 pandemisiyle birlikte laboratuvar ortamından küresel bir halk sağlığı aracına hızla dönüşmüş; bu başarı kanser immünoterapisi, solunum yolu aşıları ve HIV ile sıtma gibi enfeksiyon hastalıklarına yönelik yeni geliştirme çalışmalarının önünü açmıştır. Söz konusu ivme, yeni nesil RNA platformlarına olan ilgiyi de beraberinde getirmiş ve dairesel RNA bu platformların başında yer almıştır. Başlangıçta hatalı splicing (RNA işleme süreci) yan ürünleri olarak değerlendirilen circRNA’ların, yüksek verimli dizileme teknolojileriyle evrimsel açıdan korunmuş, fizyolojik olarak işlevli ve ökaryotik hücrelerde yaygın biçimde bulunan yapılar olduğu ortaya konulmuştur. Başyazı, mevcut IRES dizilimlerinin translasyon verimliliğinin doğrusal mRNA platformlarına kıyasla daha zayıf olduğuna işaret etmekte; bu durumun aşılabilmesi için yapay ve optimize edilmiş sentetik IRES mühendisliğine ihtiyaç duyulduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca, circRNA’nın kendine özgü üç boyutlu konformasyonu , bu moleküllerin hücre içine taşınmasında kullanılan mevcut LNP (lipid nanoparçacık) formülasyonlarının da yeniden optimize edilmesini zorunlu kılmaktadır.
Bununla birlikte, circRNA platformlarının klinik başarısı hücresel düzeydeki translasyon mekanizmalarının etkinliğine bağlı görünmektedir. Doğrusal mRNA yapılarında bulunan doğal cap yapısının aksine, circRNA moleküllerinin ribozom tarafından tanınabilmesi için yapıya IRES (Internal Ribosome Entry Site – İç Ribozom Giriş Bölgesi) dizilimlerinin entegre edilmesi gerekmektedir.
Makale, circRNA aşılarının mevcut durumunu, potansiyelini ve klinik belirsizliklerini değerlendirmektedir. Temel soru şudur: circRNA, mRNA’nın gerçek bir alternatifi olabilir mi, yoksa yalnızca belirli uygulamalar için niş bir platform olarak mı kalacaktır? Özellikle circRNA’nın moleküler kararlılığının klinik kazanımlara dönüşüp dönüşmeyeceği ve iyi performans gösteren mRNA platformlarının yerini alıp alamayacağı sorgulanmaktadır.
Çalışma, son on yılda araştırmacıların circRNA’ları memeli hücrelerinde sürekli protein üretimi sağlayacak biçimde tasarlamayı başardığını belirtmektedir.Bazı fare çalışmalarında küçük circRNA içeren aşıların mRNA veya stabilize edilmiş mRNA içeren aşılara kıyasla daha uzun süreli stabilite ve daha güçlü bağışıklık yanıtları oluşturabildiği bildirilmiştir. Anti-PD-1 tedavisiyle kombine edilen bir circRNA neoantijen aşısının (tümöre özgü mutasyonlara karşı kişiselleştirilmiş aşı) fare kolon adenokarsinomu modelinde CD8⁺ T hücrelerinin tümör infiltrasyonunu artırdığı ve tümör büyümesini baskıladığı bildirilmiştir. Bununla birlikte araştırmacılar, bu çalışmaların büyük çoğunluğunun fare modelleriyle sınırlı kaldığını ve mRNA aşılarıyla doğrudan karşılaştırmaların henüz yetersiz düzeyde olduğunu vurgulamaktadır.
Araştırmacılar, circRNA’nın en güçlü klinik potansiyelinin kanser aşılarında yattığını öne sürmektedir; ancak bu değerlendirme kanıtlanmış bir üstünlüğe değil, kanser bağışıklığının gerekliliklerinin circRNA’nın teorik özellikleriyle örtüşmesine dayanmaktadır. Enfeksiyon hastalığı aşıları hızlı ve kısa süreli antikor üretimine dayanırken, kanser aşıları tümörün bağışıklığı baskılayan ortamını aşmak için sürekli antijen sunumu ve güçlü sitotoksik T hücresi yanıtlarını gerektirmektedir. Öte yandan circRNA aşılarının henüz klinik araştırma aşamasına ulaşmamış olması önemli bir sınırlılık olarak değerlendirilmektedir.Bunun ardında ölçekli üretimin henüz gösterilmemiş olması, mRNA platformlarına kıyasla net bir üstünlüğün ortaya konulamamış olması ve uzun ömürlü yapısının bilinmeyen güvenlik riskleri taşıyabileceği kaygısı yatmaktadır. Nitekim in vitro transkripsiyon (laboratuvar ortamında yapay RNA üretimi) sonrası ortamda kalan daireselleşmemiş doğrusal kalıntılar, vücutta şiddetli enflamatuar bağışıklık yanıtlarını tetikleme riski barındırmakta; bu durum ise yüksek maliyetli sıvı kromatografisi adımlarını zorunlu kılmaktadır. Teknik zorlukların yanı sıra, öncü firmaların daireselleştirme mekanizmaları üzerinde kurduğu sıkı patent bariyerleri de yeni girişimlerin Ar-Ge süreçlerini hukuki olarak kısıtlayan bir diğer etken olarak değerlendirilmektedir. Çalışma, circRNA’nın aşı geliştirme alanında yaygın bir platforma dönüşüp dönüşmeyeceğinin, fare modellerinden insan çalışmalarına geçişte elde edilecek sonuçlara bağlı olduğunu vurgulamaktadır.
Yazar: Melissa ÖNER
Editör: Damla ÖZDEMİR
Referans: Nature Biotechnology Editorial. Circling back to RNA vaccines. Nature Biotechnology 44, 673–674 (2026). https://doi.org/10.1038/s41587-026-03155-8
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
