Yaşa bağlı kronik hastalıkların tedavisinde hedeflenen moleküler yolaklar ile yaşlanmanın temel biyolojik süreçleri arasında önemli bir örtüşme bulunmaktadır. Biyolojik yaşlanmanın nicel olarak izlenebilmesi, hem hastalık süreçlerinin anlaşılması hem de potansiyel geroprotektif (yaşlanma sürecini yavaşlatıcı veya geriletici) etkilerin belirlenebilmesi açısından biyogerontoloji ve translasyonel tıp alanlarında kritik bir gereklilik teşkil etmektedir. Bu doğrultuda geliştirilen yaşlanma saatleri, bireylerin kronolojik yaşından bağımsız olarak hücresel ve doku düzeyindeki biyolojik yaşı ölçmeyi amaçlamaktadır. Epigenetik modeller klinik denemelerde zaman zaman tutarsız sonuçlar üretebilirken; biyolojik süreçlerin doğrudan uygulayıcısı olan proteinleri temel alan proteomik yaşlanma saatleri, müdahalelerin sistemik etkilerini ve moleküler mekanizmalarını daha doğrudan yansıtma potansiyeline sahip bir yaklaşım olarak öne çıkmaktadır.
Mevcut klinik araştırma tasarımları, spesifik bir hastalık endikasyonu için geliştirilen terapötik moleküllerin organizmanın genel yaşlanma süreçleri üzerindeki olası etkilerini doğrudan tespit edebilecek sonlanım noktalarını içermemektedir. Bu durum, yaşa bağlı hastalıklara yönelik ilaçların geroprotektif kapasitesinin klinik geliştirme aşamalarında belirlenememesine ve hedeflenen hastalık dışındaki yeniden konumlandırma gözden kaçmasına yol açmaktadır. Araştırmacılar, bu metodolojik sınırlamayı aşmak amacıyla, yapay zekâ destekli platformlarla tasarlanmış bir TNIK (TRAF2 ve NCK ile etkileşen kinaz) inhibitörü olan rentosertib molekülünün idiyopatik pulmoner fibrozis (IPF – nedeni bilinmeyen akciğer dokusu sertleşmesi) hastalarındaki faz 2a klinik çalışmasını model olarak seçmiştir. Çalışmanın temel amacı, farklı algoritmik temellere dayanan çoklu proteomik yaşlanma saatlerini klinik çalışma verilerine entegre ederek, hedefe yönelik bir anti-fibrotik tedavinin biyolojik yaş ve yaşlanma yolakları üzerindeki etkilerini eş zamanlı olarak değerlendirmenin uygulanabilirliğini araştırmaktır.
Çalışmada, rentosertib etken maddesinin test edildiği çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü faz 2a klinik çalışmasında (NCT05938920) 12 hafta boyunca farklı doz gruplarında (günde bir kez 30 mg QD, günde iki kez 30 mg BID, günde bir kez 60 mg QD ve plasebo) takip edilen 42 katılımcıdan dört farklı zaman noktasında (başlangıç, 2. hafta, 4. hafta ve 12. hafta) toplanan serum örnekleri kullanılmıştır. Örneklerdeki protein düzeyleri yüksek verimli Olink Explore 3072 platformu ile ölçülmüş ve 2.841 protein analizlere dahil edilmiştir. Elde edilen boylamsal proteomik veriler üzerinde kronolojik yaşı ve mortalite riskini tahmin etmek üzere eğitilmiş altı farklı proteomik saat (ProtAge, OrganAge kronolojik, OrganAge mortalite, PAC, ipfP3GPT ve PAOPAC) test edilmiştir. Tedaviye bağlı protein dinamikleri doğrusal karma etki modelleri (LMEM – bireyler arası değişkenliği ve tekrarlayan ölçümleri hesaba katan istatistiksel model ) ile incelenmiş, UK Biobank kohortundaki 55.319 bireye ait normal yaşlanma protein eğrileriyle karşılaştırılmış ve hücresel senesens (hücrelerin bölünmeyi kalıcı olarak durdurduğu yaşlanma durumu) belirteçleri gen seti zenginleştirme analizleri (GSEA) ile taranmıştır.
Elde edilen bulgular, test edilen altı proteomik saatin tamamının, rentosertib uygulanan tedavi kollarında plaseboya kıyasla biyolojik yaşta tutarlı bir azalma öngördüğünü ortaya koymaktadır. En belirgin biyolojik yaş gerilemesi ve modeller arası uyum 4. haftada kaydedilmiş, 12. haftaya gelindiğinde ise bu etkinin bir platoya ulaştığı gözlenmiştir. Solunum fonksiyonundaki (FVC – zorlu vital kapasite) en yüksek iyileşme 60 mg QD grubunda görülmesine karşın, biyolojik yaş gerilemesinde en geniş kapsamlı ve kararlı sinyali günde iki kez uygulanan 30 mg BID rejimi sağlamıştır. Bu iki etkinin ayrışması ve FVC değişiminin biyolojik yaş azalmasındaki varyansı açıklayamaması (medyan R² = 0.06), gözlenen sistemik değişimin yalnızca fibrozisin gerilemesine bağlı olmadığını düşündürmektedir. Ayrıca 30 mg BID grubundaki protein değişimlerinin, UK Biobank verilerindeki normal yaşlanma eğrileriyle istatistiksel olarak anlamlı bir negatif korelasyon sergileyerek (r = -0.30) yaşa bağlı seyri tersine çevirdiği saptanmıştır. Yolak düzeyindeki GSEA analizleri; plasebo grubunda SenMayo senesens belirteçlerinin arttığını, tedavi kollarında ise bu belirteçlerin baskılandığını göstermiştir. SenMayo analizinde tüm tedavi kollarında ortak olarak EREG, ESM1, IGFBP4, ITGA2, MMP10, MMP13 ve SPP1 proteinleri öne çıkmıştır. Ayrıca tedavi kollarında büyüme faktörü sinyal yolakları (GF-RTK-PI3K, GF-RTK-RAS-ERK ve GF-RTK-RAS-PI3K) ile RTK-PLG-IP3R yolunun baskılandığı belirlenmiştir. Bu dolaşımdaki protein değişimleri, rentosertibin senomorfik (senesensle ilişkili proteinlerin baskılanmasıyla uyumlu) bir etki oluşturabileceğini düşündürmektedir.
Bu çalışma, belirli bir hastalık endikasyonuna yönelik yürütülen klinik denemelere proteomik yaşlanma saatlerinin entegre edilmesiyle, tedavi edici etkinin yanı sıra potansiyel geroprotektif etkilerin de eş zamanlı izlenebileceğini göstermektedir. Bulgular, moleküllerin yalnızca standart hastalık sonlanım noktalarıyla değil, dolaşımdaki biyolojik yaş biyobelirteçleri ve yolak dinamikleri üzerinden de karakterize edilmesinin klinik deneme tasarımlarına yeni bir analitik boyut kazandırabileceğine işaret etmektedir. Araştırmacıların önerdiği bu çift amaçlı (dual-purpose) boru hattı yaklaşımı, yaşa bağlı hastalıklara yönelik ilaç keşfi süreçlerinde bileşiklerin sistemik yaşlanma süreçleri üzerindeki etkilerinin erken klinik evrelerde belirlenmesine ve gelecekteki yeniden konumlandırma çalışmalarının rasyonel bir temele oturtulmasına katkı sağlama potansiyeli taşımaktadır.
Yazar: Hazel Birgül
Referans: Zhavoronkov, A., Galkin, F., Chen, S., Ren, F., Aliper, A., Durymanov, M., Sidorenko, D., Cui, H., Han, J. D. J., Xu, H., Liu, X., Xu, Z., Kuppe, C., Argentieri, M. A., Ying, K., Goeminne, L. J. E., Moqri, M., Tyshkovskiy, A. & Gladyshev, V. N. Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment. Nature Biotechnology (2026). https://doi.org/10.1038/s41587-026-03286-y
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
