Kanser immünoterapisinde genetik olarak değiştirilmiş makrofajlar, iltihaplı dokulara geçebilme, hücresel hedefleri fagosite edebilme ve tümör mikroçevresini düzenleyebilme potansiyelleri nedeniyle umut verici bir yaklaşım olarak değerlendirilmektedir. Ancak, mevcut makrofaj temelli hücresel tedaviler; hücrelerin laboratuvar ortamında yeterince çoğaltılamaması, genetik müdahalelere kısıtlı yanıt vermesi ve hastaya aktarıldıktan sonra vücut içindeki biyodağılım ile kalıcılıklarının düşük olması gibi teknik darboğazlarla sınırlandırılmaktadır. Terminal evredeki farklılaşmış bağışıklık hücrelerinin sistemik infüzyon sonrasında genellikle akciğer veya karaciğer gibi organlarda hapsolması ve kemik iliği gibi üretim merkezlerinde bir rezervuar oluşturamaması, sistemik düzeyde uzun süreli bir bağışıklık yanıtının sürdürülmesini sınırlamaktadır. Bu durum, hücresel tedavilerin kalıcılığını ve etkinliğini sınırlayarak, kanser gibi karmaşık hastalıklarla mücadelesinde yetersiz kalmasına neden olmaktadır.
Mevcut yaklaşımların bu sınırlılıklarından yola çıkılarak, hücresel tedavilerde daha kalıcı ve yenilenebilir bir kaynak elde edilmesi hedeflenmektedir. Bu çalışmada araştırmacılar, hematopoietik hiyerarşide belirli miyeloid hücre soylarına farklılaşabilen granülosit-monosit progenitörlerinin (GMP; granülosit ve belirli miyeloid hücre soylarına farklılaşabilen öncül hücreler) uzun süreli laboratuvar kültürlerini kurmayı amaçlamaktadır. Mevcut terminal hücre odaklı stratejilerin aksine, bağışıklık sisteminin üretim hiyerarşisinde daha üst basamakta yer alan hücrelerin kullanılmasıyla, genişletilebilir, genetik olarak düzenlenebilir ve in vivo (canlı içinde) ortamda donör kaynaklı miyelopoezi (miyeloid kan hücrelerinin üretimi) katkıda bulunabilecek bir hücresel platformun oluşturulması hedeflenmektedir. Böylece çalışmada, kanser hücrelerini hedeflemek üzere genetik olarak programlanmış öncül hücrelerin makrofaj temelli tedavilerdeki hücre üretimi ve biyodağılım sınırlılıklarının , aşılması hedeflenmektedir.
Araştırma kapsamında, fare ve insan kökenli granülosit-monosit progenitörlerinin uzun süreli logaritmik çoğalmasını sağlayan, kök hücre faktörü (SCF) ve vektörler kimyasal olarak tanımlanmış özel kültür koşulları geliştirilmiştir. Bu koşullarda çoğaltılan öncül hücrelere, lentiviral (hücreye gen aktarımını sağlayan bir virüs türü) vektörler ve CRISPR-Cas9 (gen düzenleme aracı) teknolojisi kullanılarak kanser hücrelerini özgül olarak tanımak üzere kimerik antijen reseptörleri (CAR;kanser hücrelerini tanımak üzere tasarlanmış yapay reseptörler) entegre edilmiştir. Ayrıca, hücresel hedeflerin yok edilmesinin yanı sıra konağın Fc reseptörü taşıyan fagositlerini devreye sokmak amacıyla, immünoglobulin G (IgG; bir antikor sınıfı) Fc alanı içeren özgün bir CAR-Fc yapısı tasarlanmıştır. Geliştirilen bu hücresel yapıların biyodağılımı, kalıcılığı ve tedavi edici etkinlikleri; hem kronik granülomatöz hastalık (CGD; bağışıklık sisteminin bakterileri öldüremediği bir kalıtsal hastalık) fare modellerinde hem de CD19 pozitif lösemi ve HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2) pozitif katı tümör barındıran hayvan modellerinde kapsamlı şekilde incelenmiştir.
Gerçekleştirilen analizler sonucunda, geliştirilen SCF/2i kültür koşullarının öncül hücre kimliğini, genomik kararlılığını ve farklılaşma potansiyelini koruyarak hücrelerin çok yüksek oranlarda klonal çoğalmasına olanak tanıdığı gösterilmektedir. Mekanistik düzeyde yapılan kimyasal proteomik (proteinlerin küçük moleküllerle etkileşimini inceleyen yöntem) incelemelerde, miyeloperoksidaz (MPO; bağışıklık hücrelerinde bulunan ve oksidatif tepkimelerde görev alan bir enzim) SCF/2i ve SCF/2i-IG koşullarında GMP çoğalmasının düzenlenmesinde rol oynadığı ve MPO inhibisyonunun uzun süreli çoğalmayı desteklediği gösterilmiştir. Canlı deneklere aktarılan mühendislik ürünü öncül hücrelerin, hematopoietik nişlere yerleştiği, dolaşımda uzun süre kalarak donör kaynaklı işlevsel makrofaj ile granülositler ürettiği ve CGD farelerinde antibakteriyel savunmayı Deney modellerinde, CAR ile tasarlanmış hücrelerin CD19 pozitif lösemiyi ve HER2 pozitif katı tümörleri etkin biçimde baskıladığı; CAR-Fc modifikasyonunun ise konakçıdaki Fc reseptörü taşıyan hücreleri harekete geçirerek doku uyuşmazlığı engellerine rağmen T hücresi yanıtını tetiklediği ve tümör karşıtı etkinliği artırdığı gösterilmektedir.
Elde edilen bu bulgular, sınırlandırılmış farklılaşma potansiyeline sahip granülosit-monosit progenitörlerinin, mühendislik ürünü immünoterapiler için ölçeklenebilir ve yenilenebilir bir platform olarak işlev görebileceğine işaret etmektedir. Tümörü doğrudan hedefleme yeteneğinin konakçı bağışıklık sisteminin aktivasyonuyla birleştirilmesi, makrofaj temelli hücresel terapilerin üretim, genetik düzenlenme ve dokularda kalıcılık sorunlarına çok yönlü ve yenilikçi bir yaklaşım sunmaktadır.Kök hücre dışındaki progenitörlerin de uzun süreli klonal çoğalma yapabileceğini gösteren bu yaklaşımın, hücresel bağışıklık yanıtını genişletme ve yönlendirme kapasitesiyle, gelecekteki hematolojik malignite ve katı tümör tedavisi araştırmaları için temel bir stratejik çerçeve oluşturması beklenmektedir.
Yazar: Hümeyra Alar
Editör: Özsu Deniz Balkaya
Referans: Yue, S., Guo, Z., Pan, C., Jing, X. A., Tao, L., Nguyen, T., Tang, J., Chan, Y., Contreras-Trujillo, H., Jiang, D., Yan, X., Xiang, H., Liu, X., Bloom, C., Ediriwickrema, A., Koschade, S., Wang, X., Wang, Z., Shu, N., Shi, Y., … Ying, Q. L. (2026). Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy. Cell, 189(17), 5378–5395.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.043
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
