Duchenne musküler distrofi (DMD), DMD genindeki mutasyonlar nedeniyle distrofin proteininin işlevsel biçimde üretilememesiyle ortaya çıkan, ilerleyici ve ağır seyirli genetik bir kas hastalığıdır. Distrofin eksikliği kas liflerinde hasara, zamanla kas gücünün ve hareket kabiliyetinin azalmasına neden olur. Günümüzde kullanılan tedaviler hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı veya belirtilerini hafifletmeyi hedeflese de genetik bozukluğu doğrudan düzeltmez. Bu nedenle CRISPR temelli genom düzenleme yaklaşımları, hastalığın moleküler nedenini hedefleyen araştırmalar açısından önem taşımaktadır.
Li ve arkadaşlarının Cell dergisinde yayımlanan çalışmasında, DMD için tek bir adeno-ilişkili virüs (AAV9) vektörü aracılığıyla uygulanan in vivo genom düzenleme yaklaşımı incelendi. Araştırmacılar, sistemin tek vektör içinde taşınabilmesini sağlamak amacıyla kompakt ve yüksek doğrulukta çalışan hfCas12Max nükleazını kullandı. Ekzon 51’i hedefleyen kılavuz RNA ile birlikte tasarlanan bu sistemle, kas hücrelerinde DMD transkriptinin okuma çerçevesini yeniden oluşturması ve distrofin üretimini kısmen geri kazandırması amaçlandı.
Araştırma kapsamında öncelikle hücre modellerinde ve insanlaştırılmış DMD farelerinde preklinik deneyler gerçekleştirildi. Farelerde sistemik uygulama sonrasında hedeflenen genom düzenlemesi, kısmi distrofin restorasyonu ve kas fonksiyonlarında iyileşme gözlendi. İnsan dışı primatlarda da hedef bölgede genom düzenlemesi saptandı ve test edilen koşullarda doz sınırlayıcı toksisite belirlenmedi. Bu sonuçların ardından, HG302 adı verilen tedavi yaklaşımı, dört erkek katılımcının yer aldığı açık etiketli ve doz artırımlı ilk insan klinik çalışmasında değerlendirildi.
İnsan çalışmasında tedavi sonrası kas biyopsilerinde DNA düzeyinde %1,02–4,31 oranında genom düzenlemesi ve normal distrofin düzeyinin %2,29–3,83’üne karşılık gelen miktarda distrofin proteini saptandı. RNA analizlerinde ise transkriptlerin %14,60–18,70’inde okuma çerçevesinin yeniden oluşturulmasıyla ilişkili düzenlenme gözlendi. Düzenlenmiş dizilerin büyük bölümünde okuma çerçevesinin yeniden oluşturulması öne çıkarken, çalışmada tespit edilebilir ekzon atlanması olayı gözlenmedi. Bununla birlikte, yüksek doz grubundaki bir katılımcıda (1,0 × 10¹⁴ vg/kg) tedaviyle ilişkili ölümcül ciddi bir advers olay gelişti ve katılımcı hayatını kaybetti. Bu olay, belirgin kompleman aktivasyonu ve sistemik sitokin yanıtıyla ilişkilendirildi. Bulgular, sistemik AAV uygulamalarında bağışıklık kaynaklı güvenlik risklerinin önemini ortaya koydu.
Çalışma, tek AAV vektörüyle gerçekleştirilen in vivo CRISPR genom düzenlemesinin insan kas dokusunda moleküler düzeyde uygulanabilirliğine ilişkin erken kanıtlar sunmaktadır. Ancak katılımcı sayısının sınırlı olması, klinik fonksiyonel sonuçların heterojenliği ve yüksek dozda ortaya çıkan ciddi güvenlik sorunu nedeniyle bu bulgular tedavinin klinik etkinliğini kanıtlamak için yeterli değildir. Araştırma, DMD için genom düzenleme yaklaşımlarının geliştirilmesinde önemli bir adım olmakla birlikte, özellikle güvenli doz aralığının belirlenmesi ve bağışıklık yanıtlarının kontrol edilmesi gerektiğini gösteriyor.
Yazar: Hazel Birgül
Editör: Özsu Deniz Balkaya
Referans: Li, G., Han, F., Wang, C., Jin, M., Lin, J., Zhang, H., Yan, X., Wang, X., Sun, X., Yuan, Y., Zhang, S., Zhang, S., Zhu, J., Xu, Y., Wang, Y., Deng, Y., Li, F., Shi, L., Luk, A., … Wang, J. (2026). In vivo genome-editing therapy for Duchenne muscular dystrophy: Preclinical studies and first-in-human trial. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.059
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
