Genomlar, tek tek genlerin işlevlerinden daha fazlasını içeren ve çok sayıda gen, düzenleyici öğe ve tanıma dizisinin birlikte çalışmasıyla ortaya çıkan karmaşık biyolojik sistemlerdir. Bu nedenle bütün bir genomun yeni işlevleri koruyacak şekilde tasarlanması, tek bir proteinin veya sınırlı sayıdaki genetik bileşenin tasarlanmasından daha kapsamlı bir problem oluşturmaktadır. Genom dil modelleri, büyük DNA dizisi veri kümelerinden genomik örüntüleri öğrenerek yeni diziler üretebilen yapay zekâ modelleridir. Ancak bu modellerin bütün genom ölçeğinde işlevsel diziler tasarlayabilme kapasitesi daha önce deneysel olarak test edilmemiştir. King ve arkadaşlarının çalışması, bu sınırı bakteriyofaj genomlarının tasarımı üzerinden ele almaktadır.
Araştırmacılar, genom dil modellerinin doğal evrimde daha önce görülmemiş ancak işlevsel olabilecek bütün bakteriyofaj genomlarını üretip üretemeyeceğini araştırmıştır. Çalışmada, yaklaşık 5,4 kilobaz uzunluğunda ve 11 gen içeren litik bakteriyofaj ΦX174 tasarım şablonu olarak seçilmiştir. Araştırmacılar ayrıca E. coli C suşunu hedef konak olarak belirlemiştir. Tasarım sürecinin temel amacı, genom dil modellerinin genom mimarisi ve konak tropizmi (bir bakteriyofajın hangi konak hücreleri enfekte edebildiğini belirleyen özellik) gibi özellikleri belirli kısıtlamalar altında korurken yeni genom dizileri oluşturabilmesini test etmektir.
Bu amaçla araştırmacılar Evo 1 ve Evo 2 genom dil modellerini kullanmış ve modelleri yaklaşık 15 bin Microviridae dizisinden oluşan bir veri kümesiyle hedefe yönelik olarak ince ayarlamıştır. Ardından ΦX174’e özgü diziler kullanılarak yeni genom dizileri üretilmiştir Oluşturulan diziler; genomik mimari, hedef konak tropizmi ve çeşitlilik gibi tasarım ölçütleri ölçütleri üzerinden değerlendirilmiş ve uygun olmayan adaylar filtrelenmiştir. .Hesaplamalı değerlendirmelerin ardından yaklaşık 300 genom tasarımı deneysel olarak test edilmiş; genomların birleştirilmesi, bakteriyel hücrelerde fajların yeniden oluşturulması ve konak tropizmi analizleriyle tasarımların işlevselliği incelenmiştir .Deneysel değerlendirmeler sonucunda test edilen yaklaşık 300 tasarımdan 16’sının işlevsel bakteriyofaj olduğu belirlenmiştir.Oluşturulan faj genomları yüksek dizi çeşitliliği sergilemiş ve 13 genomdaki mutasyonların bilinen doğal dizilerin herhangi birinden yeniden oluşturulmadığı görülmüştür. Tasarlanan fajların birçoğunun ΦX174’e kıyasla daha yüksek uygunluk gösterdiği ve bazı fajların daha hızlı lizis gerçekleştirdiği belirlenmiştir. Yapısal incelemelerde Evo-Φ36 adlı fajın kapsidinde J proteininin uzak akraba bir faj olan G4’te bulunan homolog bir proteinle değiştirildiği belirlenmiştir. Kriyo-elektron mikroskopisi,Evo-Φ36 J proteininin kapsidiyle uyumlu bir etkileşimi koruduğunu göstermiştirtir. Tasarlanan fajlardan oluşan kokteyl ise ΦX174’e dirençli iki E. coli suşunda direnci aşmayı başarmıştır. CR1 suşunun büyümesi bir geçiş sonrasında, CR2 suşunun büyümesi ise iki geçiş sonrasında baskılanmıştır. Buna karşılık ΦX174 tek başına beş geçiş sonunda dirençli suşların hiçbirinde büyümeyi baskılayamamıştır.Çalışmanın sonuçları, genom dil modellerinin bütün bakteriyofaj genomlarının tasarımında işlevsel diziler üretebildiğini doğal fajlarda gözlenen dizilerden farklı, yüksek düzeyde dizi çeşitliliği oluşturabildiğini göstermektedir. Araştırmacılar, genom mimarisi ve konak tropizmi gibi özelliklerin tasarım sürecinde belirli kısıtlamalarla yönlendirilebildiğini ve oluşturulan genomların deneysel olarak işlevsel fajlara dönüşebildiğini ortaya koymaktadır. Elde edilen yaklaşımın genom ölçeğinde sentetik biyoloji ve bakteriyofaj temelli biyoteknolojik çalışmalar için yeni bir tasarım çerçevesi sağlayabileceğini ve daha geniş genom tasarım problemlerinin araştırılmasında kullanılabileceğini belirtmektedir.
Yazar: Meryem Irmak Şen
Editör: Özsu Deniz Balkaya
Referans: King, S. H., Driscoll, C. L., Li, D. B., Guo, D., Merchant, A. T., Brixi, G., Wilkinson, M. E., & Hie, B. L. (2026). Generative design of bacteriophages with genome language models. Science, 393(6811), eaec2657. https://doi.org/10.1126/science.aec2657
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
