Gen ekspresyonunun doğru şekilde düzenlenmesi, hücrelerin işlevlerini yerine getirebilmesi ve farklı doku tiplerinin oluşabilmesi açısından temel öneme sahiptir. Bu düzenlemede önemli rol oynayan güçlendiriciler (enhancer; genlerin ne zaman ve ne düzeyde çalışacağını kontrol eden düzenleyici DNA bölgeleri), protein kodlamayan genom bölgelerinde yer almakta ve birçok karmaşık hastalıkla ilişkili genetik varyantın etkilerini açıklamada kritik bir araştırma alanı oluşturmaktadır. Bununla birlikte, belirli bir güçlendiricinin hangi geni düzenlediğinin güvenilir biçimde belirlenmesi genom biyolojisindeki temel zorluklardan biri olmaktadır.
Bu çalışmada araştırmacılar, güçlendirici-gen düzenleyici ilişkilerini sistematik olarak tahmin edebilen ve doğrulayabilen kapsamlı bir kaynak geliştirmeyi amaçlamıştır. Bu kapsamda farklı tahmin modellerinin performansını karşılaştırabilmek için CRISPR tabanlı genetik müdahale deneyleri, eQTL (gen ekspresyonunu etkileyen genetik varyantlar) verileri ve “GWAS (“genom çapında ilişkilendirme çalışmaları”)” birlikte değerlendirilmiştir. Araştırmanın temel hedefi, farklı hücre tiplerinde hangi güçlendiricilerin hangi genleri düzenlediğini daha yüksek doğrulukla tahmin edebilen bir model geliştirmek ve bu modeli insan genomu genelinde uygulayarak geniş ölçekli bir düzenleyici etkileşim atlası oluşturmaktır.
Araştırmada ENCODE-rE2G adı verilen denetimli makine öğrenmesi (etiketlenmiş verilerle eğitilen yapay zekâ yaklaşımı) modeli geliştirilmiştir. Model, DNase-seq (kromatinin erişilebilir bölgelerini belirleyen yöntem), üç boyutlu kromatin temas haritaları (genomun hücre çekirdeğindeki mekânsal organizasyonunu gösteren veriler) ve çeşitli genomik özellikleri bir araya getirerek eğitilmiştir. Modelin geliştirilmesi sırasında CRISPR deneyleriyle test edilmiş 10.356 güçlendirici-gen çifti kullanılmış; bunların 471’inin gen ekspresyonunda anlamlı değişiklik oluşturduğu belirlenmiştir. Eğitilen model daha sonra ENCODE projesinden elde edilen 1.458 biyolojik örneğe uygulanarak farklı hücre ve doku tiplerindeki düzenleyici ilişkiler haritalandırılmıştır.
Çalışma sonucunda insan genomu genelinde 92.176.227 güçlendirici-gen düzenleyici etkileşimi tanımlanmıştır. Her biyolojik örnekte ortalama 40.210 düzenleyici element ve 63.221 güçlendirici-gen bağlantısı öngörülmüştür. ENCODE-rE2G modeli, CRISPR doğrulama deneyleri, eQTL analizleri ve GWAS verileri kullanılarak gerçekleştirilen karşılaştırmalarda mevcut birçok tahmin yöntemine göre daha yüksek doğruluk sergilemiştir. Bulgular ayrıca güçlendirici etkinliği ile üç boyutlu kromatin temaslarının düzenleyici ilişkilerin belirlenmesinde en önemli özellikler olduğunu, bunun yanında promotör sınıfı (genlerin düzenlenme özellikleri) ve güçlendiriciler arasındaki etkileşimlerin de tahmin başarısına katkı sağladığını ortaya koymaktadır.
Araştırmacılar tarafından oluşturulan bu atlas, farklı hücre tiplerinde güçlendirici-gen ilişkilerinin sistematik biçimde incelenmesine olanak sağlamaktadır. Çalışma, protein kodlamayan genom bölgelerindeki genetik varyantların hedef genlerle ilişkilendirilmesini kolaylaştırabilecek bir kaynak sunarken, gen düzenlenmesinin temel ilkelerinin araştırılmasına da katkı sağlamaktadır. Bunun yanında geliştirilen tahmin modeli, farklı hücre tiplerinde yeni düzenleyici etkileşimlerin incelenmesine yönelik ortak bir değerlendirme çerçevesi ve veri kaynağı oluşturmaktadır.
Yazar: Demet DOĞAN
Editör: Damla ÖZDEMİR
Referans: Gschwind, A. R., Mualim, K. S. et al. An encyclopedia of human enhancer–gene regulatory interactions. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10781-4
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
