Bir ilacın Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayına ulaşana kadar geçirdiği keşif döngüsü ortalama 14 yıl sürmekte ve yaklaşık 800 milyon dolara mâl olmaktadır. Klinik araştırmalara giren her on ilaçtan dokuzunun henüz ilk aşama olan Faz 1’de başarısız olması, geleneksel yöntemlerin sınırlarını gözler önüne sermektedir. Bu durum, ilaç keşfinde düşük maliyetli, yüksek etkili ve geniş spektrumlu yeni yöntemlerin geliştirilmesini zorunlu kılmıştır.
Modern ilaç tasarımının temelleri, 1950’ler ve 1960’larda miyoglobin ve hemoglobinin X-ışını kristalografisi ile aydınlatılmasıyla atılmıştır. John Kendrew ve Max Perutz’un kristal yapı çalışmaları, Fred Sanger’in insülinin amino asit sekansını dizilemesi ve Dorothy Hodgkin’in diyabet tedavisi için sentetik insülinleri keşfetmesi, güncel ilaç tasarım süreçlerine rehberlik eden en önemli tarihsel adımlardır.
1-Yapı Bazlı İlaç Tasarımının Temelleri
Yapı bazlı ilaç tasarımı (SBDD), omik teknolojileri ve biyoinformatik ile birlikte hızla büyüyen, gelecekteki ilaç tasarımlarına öncülük eden dinamik bir alandır. Optimize edilmiş ilaç adaylarını klinik çalışmalara götüren çoklu ve tekrarlamalı döngülerden oluşan bu süreç, biyolojik hedeflerin üç boyutlu (3B) yapı bilgisinin edinilmesine dayanmaktadır. Kombinatoryal kimya, ADMET ve çeşitli bilişimsel tarama prosedürleri kullanılarak yeni ilaçların keşif süreleri hızlandırılmaktadır.
Bir ilacın keşfi temelde dört aşamada gerçekleşir: Keşif, klinik aşama, geliştirme aşaması ve kayıt. Keşif aşaması; potansiyel hedefin belirlenmesi, genin kopyalanması, protein ekstraksiyonu ve 3B yapı tayinini içermektedir. Ardından gelen klinik aşamada, hedef proteini yüksek afiniteyle bağlayan en iyi bileşikler in vitro (biyokimyasal) analizlerle test edilmektedir. Geliştirme aşamasında ligand-kompleks yapısı 3B olarak belirlenerek moleküler tanımlama sağlanırken; son aşama olan kayıt süreci, ilacın piyasaya çıkışını kapsamaktadır.
2-Hedef Molekül ve Yapı Aydınlatma Sistemleri
- Nükleer Manyetik Rezonans (NMR) 1970’lerden günümüze farmasötik araştırmalarda temel araçlardan biri olan NMR, basit ancak oldukça güçlü bir yöntemdir. Özellikle X-ışını kristalografisinde ligand bilgilerinin tam olarak yorumlanamadığı durumlarda devreye girmektedir. Bilinen ve belirsiz veriler arasında bir denge kurarak, ligand bağlanma konformasyonları hakkında farklı çözünürlüklerde ayrıntılı 3B yapısal detaylara ulaşılmasını sağlamaktadır.
- Kriyojenik Elektron Mikroskobu (Cryo-EM) NMR teknolojisinin tamamlayıcısı olarak geliştirilen Cryo-EM, X-ışını ve NMR ile erişilemeyen karmaşık biyolojik sistemlerin aydınlatılmasına olanak tanımaktadır. Geleneksel yöntemlerle kıyaslandığında; çözelti içindeki proteinlerin analizi ve birden fazla konformasyonel (veya bilişimsel) durumun karakterizasyonu işlemlerinde çok daha yüksek bir başarı ve esneklik sunmaktadır.
- Yapay Zeka (AI) ve Bilişimsel Modelleme İlaç geliştirmedeki yüksek maliyet ve zaman kaybını azaltmak için in silico (bilgisayar ortamında) yöntemlerle entegre edilen makine zekası sistemleridir. Yapay zeka, hesaplamalı modellemeler yaparak sanal veritabanlarındaki bileşiklerin potansiyel toksisitelerini ve biyolojik aktivitelerini öngörmede gelecek vadeden bir araçtır; ancak veri seyrekliği ve model güvenilirliği gibi çeşitli kısıtlamaları da bulunmaktadır.
- Epigenetik Yaklaşımlar Epigenetik mekanizmalar, hücrelerin rutin işleyişinde hayati bir role sahiptir ve epigenom yelpazesinin genişliği sebebiyle çok çeşitli hastalıklarla doğrudan ilişkilidir. Genetik dizilimi değiştirmeden meydana gelen bu teknolojik bütünleşmenin epigenetik hedeflerle bir araya gelmesi, günümüzde tedavisi zor olan ciddi hastalıklar için tasarlanacak yeni farmakolojik yaklaşımlara ışık tutmaktadır.
3-Yapı Bazlı İlaç Tasarımının İş Akışı
Yapı bazlı ilaç tasarımının işleyiş akışı, insan genomunun dizilenmesiyle başlar; ardından hedef protein saflaştırılıp X-ışını, NMR veya Cryo-EM ile 3B yapısı aydınlatılır. İlaçlanabilir hedef protein ve bağlanma boşluğu belirlendikten sonra, önceden hazırlanan aktif bileşik veritabanları bu bölgeye yerleştirilerek (docking) sanal ortamda taranmaktadır.
Yeni bir farmasötik ajan geliştirilirken, yalnızca sentetik moleküller değil; doğal bileşiklerin ve kimyasalların yer aldığı geniş kütüphaneler de in vitro ve in vivo taramalardan geçirilmektedir. Sanal taramalar sonucunda terapötik etkiyi aktive veya inhibe edecek en güçlü “kurşun (lead) bileşikler” tespit edilir, sentezlenir ve deneysel olarak değerlendirmeye alınmaktadır.
Geleneksel ilaç keşif yöntemlerinin uzun geliştirme süreleri, yüksek maddi külfetleri ve düşük klinik başarı oranları, farmasötik endüstrisini yapı bazlı ilaç tasarımına (SBDD) yönlendirmiştir. Omik teknolojileriyle desteklenen SBDD, günümüzde ilaç keşfinin en güçlü ve yenilikçi stratejisi haline gelmiştir.
NMR, Cryo-EM ve Yapay Zeka (AI) gibi ileri düzey sistemlerin SBDD süreçlerine entegrasyonu, ilaç adaylarının toksisite ve aktivite değerlendirmelerini benzeri görülmemiş bir hıza ulaştırmıştır. Bu teknolojik bütünleşmenin epigenetik hedeflerle bir araya gelmesi, gelecekte tedavisi imkânsız görünen kompleks hastalıklara karşı yüksek etkinlikli, güvenilir ve hedefe yönelik ilaçların keşfedilmesinin önünü açmaktadır.
Derleyen: Nil Topkaya
