Periferik bağışıklık sistemi, organizmanın yaşlanma sürecinde meydana gelen sistemik değişimlerin merkezinde yer almaktadır. Yaşlanma ile birlikte bağışıklık hücrelerinin fonksiyonlarında ve popülasyon dengelerinde görülen immünosenesans (bağışıklık sisteminin yaşlanmaya bağlı olarak işlevsel gerilemesi) ile kronik sistemik inflamasyon durumunu ifade eden inflammaging süreçleri, periferik organların yanı sıra beyin fonksiyonlarını da yakından etkilemektedir. Özellikle öğrenme, hafıza ve mekansal navigasyonun ana koordinatörü olan hipokampus bölgesi, dolaşım sisteminden gelen pro-aging (yaşlanmayı teşvik eden) sinyallere karşı yüksek duyarlılık göstermektedir. Bu doğrultuda, periferik bağışıklık hücrelerinin yaşlanma profillerinin ve salgıladıkları sistemik faktörlerin beyin yaşlanması üzerindeki dinamiklerini anlamak, yaşlılığa bağlı bilişsel yetenek kayıplarının hücresel ve moleküler temellerini aydınlatmak açısından önemli bir araştırma alanı oluşturmaktadır.
Bağışıklık yaşlanmasının en belirgin göstergelerinden biri periferik sitotoksik T hücre popülasyonlarında meydana gelen değişimler olmasına rağmen, beyin parankimine sızmayan yaşlı dolaşım T hücrelerinin hipokampal yaşlanmadaki rolü uzun süre belirsizliğini korumuştur. Yapılan araştırmalar, yaşlanan beyinde hücresel infiltrasyonun belirli nişlerde nörojenezi baskıladığını veya akson dejenerasyonuna yol açtığını ortaya koysa da sağlıklı yaşlanan hipokampusta bu tür yoğun sızmaların gözlenmemesi araştırmacıları farklı bir mekanizma arayışına yöneltmiştir. Bu doğrultuda çalışmanın amacı; dolaşımdaki,beyne sızmayan yaşlı sitotoksik T hücrelerinin hipokampus üzerindeki yaşlanmayı tetikleyici etkilerini belirlemek, bu etkilerin hücresel infiltrasyondan mı yoksa hücre içi aktivasyon mekanizmalarından mı kaynaklandığını test etmek ve bu hücrelerin salgıladığı sistemik aracı molekülleri tanımlayarak bilişsel gerilemeyi geri çevirmeye yönelik hedeflenebilir tedavi yolaklarını araştırmaktır.
Araştırmacılar, dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin sistemik yaşlanma ortamına tepkisini ve içsel özelliklerini incelemek amacıyla genç ve yaşlı fareleri cerrahi olarak birbirine bağlayarak ortak bir kan dolaşımı oluşturdukları heterokronik parabiyoz (farklı yaşlardaki canlıların dolaşım sistemlerinin birleştirilmesi) modelini uygulamışlardır. Bu sistemik model, CITE-seq (hücrelerin hem transkriptomik hem de yüzey protein profillerinin aynı anda tek hücre düzeyinde dizilenmesi) yöntemiyle birleştirilerek splenositler üzerindeki T hücre popülasyonlarının değişimleri izlenmiştir. Yaşlı T hücrelerinin genç fare hipokampusu üzerindeki doğrudan etkilerini gözlemlemek adına fare modellerinde adoptif transfer tekniği kullanılarak genç farelere yaşlı sitotoksik bağışıklık hücreleri nakledilmiştir. Hücrelerin işlevsel mekanizmalarını ayırt etmek amacıyla bağışıklık hücreleri, Gi/o protein sinyal yolağını bloke eden pertussis toksini, JAK-STAT (sitokin sinyal iletimini sağlayan hücre içi yolak) inhibitörü tofacitinib veya hücrelerin dokuya sızmasını engelleyen anti-VLA-4 antikoru ile ex vivo (canlı vücudu dışında) muamele edildikten sonra transfer edilmiştir. Beyindeki transkriptomik değişimler tek çekirdek RNA dizilemesi (snRNA-seq) ile haritalandırılırken, işlevsel düzeydeki bilişsel performans ölçümleri radyal kollu su labirenti ve yeni nesne tanıma testleri gibi davranışsal paradigmalarla gerçekleştirilmiştir.
Elde edilen bulgular, periferik sitotoksik T hücrelerinin sistemik çevrenin yaşından büyük ölçüde bağımsız olduğunu, heterokronik parabiyoz sonrasında bile kendi hücresel yaşlarına özgü transkriptomik imzaları koruduğunu ve genç ortama dirençli kaldığını göstermiştir. Genç farelere yaşlı sitotoksik T hücrelerinin aktarılması, belirgin bir hücresel infiltrasyon olmaksızın hipokampal nöronlarda sinaptik plastisite ile ilişkili genlerin ifadelerinde düşüşe, kan-beyin bariyeri bileşenlerinde yapısal bozulmalara ve belirgin bir bilişsel gerilemeye yol açmıştır. Hücrelerin anti-VLA-4 ile sızmasının engellenmesi bu pro-aging etkileri hafifletmezken, pertussis toksini veya tofacitinib ile hücre aktivasyonunun ve sitokin salınımının engellenmesi hipokampal gençlik imzalarının yeniden kazanılmasını desteklemiş ve mekansal hafızayı korumuştur. Mekanik analizlerde, yaşlı sitotoksik T hücreleri tarafından plazmaya salgılanan GZMK (granzim K; senesans ve inflamasyonu tetikleyen bir serin proteaz enzimi) önemli bir pro-aging faktör olarak tanımlanmıştır.GZMK enziminin tek başına sistemik olarak aşırı ifadesinin genç farelerde kan-beyin bariyerindeki PAR1 seviyelerini düşürerek bariyer hücre işlevsizliğine ve bilişsel yetenek kaybına yol açtığı; yaşlı farelerde ise dolaşımdaki inhibitörlerle sistemik olarak baskılanmasının hipokampal sinaptik imzaları geri kazandırarak bilişsel fonksiyonları ve hafızayı önemli ölçüde iyileştirdiği doğrulanmıştır.
Bu çalışmanın sunduğu veriler, yaşlanmaya bağlı bilişsel gerilemenin mekanizmalarına ilişkin yeni bulgular sunarak, merkezi sinir sistemine doğrudan hücresel sızma gerçekleşmeden de periferik bağışıklık elemanlarının beyin fonksiyonlarını yaşlandırabileceğini ortaya koymaktadır. Yaşlı sitotoksik T hücrelerinin aktivasyon süreçlerinin ve bu hücrelerden salgılanan hücre dışı GZMK enziminin sistemik dolaşımda hedeflenmesinin, beyin parankimine müdahale etmeye gerek kalmaksızın hipokampal sinaptik bütünlüğü korumak adına potansiyel bir terapötik hedef olarak değerlendirilebileceği düşündürmektedir. Ayrıca, dolaşımdaki GZMK enziminin vasküler border-associated (sınır ilişkili bariyer) hücreler üzerindeki etkilerinin engellenmesi, ilerleyen dönemlerde vasküler manipülasyonlar ve sistemik bağışıklık faktörlerinin inhibisyonu yoluyla bilişsel gençleşmeyi amaçlayan araştırmalar için bir çerçeve oluşturmaktadır.
Yazar: Melih Soner BAŞBEY
Editör: Damla ÖZDEMİR
Referans: Sucharov, J., Bieri, G., Pratt, K.J.B., Philp, A.R., Aghayev, T., Sahota, S., Remesal, L., Schroer, A.B., Snethlage, C.E., Chu, R., Holmes, Z.J., Couthouis, J., and Villeda, S.A. Aged circulating CD8+ T cells and their secreted factors drive cognitive decline. Immunity (2026). https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.04.014
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
