Glioblastoma (GBM) , yüksek oranda immünsüpresif (bağışıklık baskılayıcı) bir mikroçevreye sahip olması sebebiyle katı tümörlerde başarı gösteren immünoterapilere karşı yüksek direnç sergilemektedir. Tümör mikroçevresinde biriken ve heterojen bir kemik iliği kaynaklı hücre popülasyonu olan myeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler (MDSC), anti-tümör immün yanıtları baskılayarak hastaların prognozunu olumsuz yönde etkilemektedir. Epidemiyolojik ve mekanistik çalışmalar GBM’nin erkeklerde daha yaygın görüldüğünü ve daha kötü seyrettiğini ortaya koysa da, tümör ile bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimlerin arkasında yatan konak faktörleri ve bu süreçlerin cinsiyete özgü dinamikleri zayıf bir şekilde anlaşılmıştır.Dolayısıyla, immün baskılamayı tetikleyen moleküler düzeneklerin cinsiyet temelinde aydınlatılması, beyin tümörlerinin karmaşık yapısının çözülmesi ve daha etkin bağışıklık stratejilerinin geliştirilmesi açısından büyük bir biyolojik önem taşımaktadır.
Mevcut araştırmanın odak noktasını, dişi bireylerde GBM seyrini kötüleştiren gMDSC (granülositik myeloid kaynaklı baskılayıcı hücre) alt kümesinin birikmesini ve protümörijenik (tümör oluşumunu ve gelişimini destekleyen) işlevlerini yönlendiren faktörlerin sınırlı bilinmesi oluşturmaktadır. Önceki çalışmalar erkek fare tümörlerinde mMDSC (monositik myeloid kaynaklı baskılayıcı hücre) popülasyonunun baskın olduğunu, dişi farelerde ise gMDSC genişlemesinin GBM patogenezini yönlendirdiğini göstermiştir. Araştırmacılar, dişi glioblastoma modellerinde gMDSC işlevselliğini seçici olarak kontrol eden konak faktörlerini tanımlamayı, bu süreçte beyindeki en bol inhibitör nörotransmitter olan GABA sinyal yolağının cinsiyete özgü rolünü test etmeyi ve bu yolun farmakolojik olarak hedeflenmesinin biyolojik geçerliliğini doğrulamayı amaçlamıştır.
Araştırmada deneysel yaklaşım olarak, ağ tıbbı yaklaşımları entegre edilerek gMDSC hücrelerini hedefleyebilecek klinik olarak onaylı ilaç adayları tahmin edilmiş ve bu analizler sonucunda GABA yolunun modülatörleri önceliklendirilmiştir. Model sistem olarak, sağlıklı fare kemik iliğinden saflaştırılan (sorted) gMDSC ve mMDSC alt kümeleri, gece boyu GABA stimülasyonuna tabi tutularak hedeflenmiş kütle spektrometrisi ile metabolomik analize alınmıştır. Akım sitometrisi analizleriyle NOS2 (nitrik oksit sentaz 2) protein seviyeleri, HPF (hidroksifenil florosein) boyamasıyla peroksinitrit oluşumu ve CFSE işaretlemesi kullanılarak splenik T hücresi proliferasyon deneyleri yürütülmüştür. In vivo çalışmalarda ise syngeneic (aynı genetik yapıya sahip) SB28 veya GL261 tümör hatları C57BL/6 ve immün yetmezlikli NCG farelerine intrakraniyal olarak implante edilmiş; GABABR (GABA reseptörü B) seçici agonisti baklofen ile seçici antagonisti CGP 35348 ve NOS2 inhibitörü aminoguanidin kullanılarak dişi ile erkek kohortlarında sağkalım analizleri gerçekleştirilmiştir. Ayrıca glioomalı kadın ve erkek hastaların tek hücreRNA (scRNA-seq) dizileme verileri yeniden analiz edilerek transkripsiyonel profiller incelenmiştir.
Araştırmanın temel bulguları, GABA stimülasyonunun dişi farelerden alınan gMDSC hücrelerinde Slc7a2 geni tarafından kodlanan CAT2B (katyonik amino asit taşıyıcısı 2b) ekspresyonunu spesifik olarak artırdığını ve hücre içinde L-arginin birikimine yol açtığını göstermektedir. Bu metabolik yeniden programlama, GABABR sinyal aktivasyonu aracılığıyla dişi gMDSC’lerinde NOS2 protein seviyelerini ve takiben (downstream) peroksinitrit üretimini belirgin şekilde yükseltmektedir. Fonksiyonel olarak baklofen ile tetiklenen GABABR aktivasyonu, dişi gMDSC’lerinin T hücre proliferasyonunu baskılama kapasitesini artırırken; bu etki CAT2-nakavt dişi farelerde, aminoguanidin ile NOS2 inhibisyonunda veya peroksinitrit süpürücü ajanların varlığında ortadan kalkmaktadır. In vivo tümör modellerinde baklofen uygulaması, dişi farelerde T hücre proliferasyon oranını ve Granzyme B ile TNF üretimini düşürerek tümör progresyonunu hızlandırmış ve sağkalım süresini kısaltmıştır; buna karşın erkek farelerde veya immün yetmezlikli farelerde hiçbir sağkalım farkı gözlenmemiştir. Tersine, dişi farelere GABBR antagonisti CGP 35348 uygulanması tümör içi gMDSC’lerde NOS2 ekspresyonunu seçici olarak düşürerek sağkalımı anlamlı düzeyde uzatmıştır. Son olarak insan verileri, glioomalı kadın hastaların tümör infiltre eden bağışıklık hücrelerinde erkeklere kıyasla daha zengin bir GABA transkripsiyonel imzası, daha yüksek GABBR1/GABBR2 ekspresyonu ve kütle spektrometrisi ile kanıtlandığı üzere daha yüksek tümör içi GABA konsantrasyonu bulunduğunu ortaya koymaktadır.
Bu çalışma, nöronal sinyal moleküllerinin tümör mikroçevresindeki immün bileşenleri nasıl şekillendirdiğini göstererek nörobilim ile kanser immünolojisi arasındaki etkileşime cinsiyet değişkeni odağında ışık tutmaktadır. GABA-GABBR yolağının dişi gMDSC’lerinde arginin-NOS2 eksenini yukarı doğru düzenleyerek bağışıklık sistemini baskıladığının gösterilmesi, GBM mikroçevresindeki konak faktörlerinin fonksiyonel varyasyonlarını anlamak adına yeni bir yöntemsel temel oluşturmaktadır. Hücresel düzeydeki bu cinsiyet farklılıklarının ve mikroçevresel sinyallerin çözülmesi, gelecekte tümör-immün etkileşimlerini düzenlemek amacıyla nörotransmitter reseptör modülatörlerinin immünoterapilerle kombine edilerek değerlendirilmesine yönelik stratejilere katkı sağlamaktadır.
Yazar: Melih Soner Başbey
Editör: Asmin Petekbaşı
Referans: Pathak, A., Sravya, P. et al. (2026). GABA signaling activation drives glioblastoma progression in female mice through myeloid-derived suppressor cells. Nature Cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-026-01192-5
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
