Ökaryotlarda hücresel şekli destekleyen ve harekette merkezi bir rol oynayan aktin filamentleri (F-aktin), hücre bölünmesi gibi pek çok biyolojik sürece de katkı sağlamaktadır. Küçük hücresel protein birimi olan ADP bağımlı G-aktin artı (+) uçtan ATP-bağımlı G-aktin formunda polimerize olarak F-aktini oluştururken, eksi (-) uçta meydana gelen depolimerizasyon ile ADP bağımlı G-aktine geri dönüşebilmektedir. Polimerizasyon/depolimerizasyon hızları, G-aktinin zayıf ATPaz aktivitesi nedeniyle F-aktinde ATP hidrolizi sonucu oluşan bölünmüş inorganik fosfat (Pi), filamentten hemen ayrışamamaktadır; bununla birlikte (+) uçtan (–) uca doğru gidildikçe aktin monomerlerinin yaşlandığı düşünülmektedir. Bir döngü şeklinde gerçekleşen aktin polimerizasyon/depolimerizasyon süreci aktin bağlayıcı proteinler (ABP) tarafından da sıkı bir şekilde düzenlenmektedir. Ek olarak, hücresel ortamdaki Mg+2 (magnezyum) ya da Ca+2 (kalsiyum) katyonları ezber bozarak süreçteki oranlarda değişim yaratabilmekte ve genelde Mg+2’nin aktine bağlanırken daha rekabetçi olduğu görülmektedir. Şimdiye kadar elde edilen tüm bilgilere rağmen F-aktinin özellikle depolimerizasyon sırasındaki moleküler konformasyonel değişiklikleri ile ilgili nedensel ilişkiler hala çözülememiştir.
Oosterheert ve arkadaşları çalışmalarında, kriyo-elektron mikroskobu (Cryo-EM) ile elde ettikleri 2.2 Å (angström) çözünürlükteki F-aktin yapılarını inceleyerek konformasyonel dinamiklerini değerlendirmiş ve önceki çalışmalarla karşılaştırmıştır. Araştırmacılar, F-aktinlerin filament yapılarını ve nükleotit bağlama ceplerinin organizasyonunu önceden görülmemiş bir şekilde gözler önüne sermiştir. Çalışma sonuçları, filamentlerin yapıca stabil bir yolda ilerlemeyen türleri olarak kabul gören yaşlı F-aktinlerin (ADP-F-Aktin) kararsız bir yapıda bulunmayıp aslında filamentlerin (-) ucunda daha seri depolarize olabildiklerini ve filamentin mekanofiziksel kimliklerinin etkilediğini göstermiştir.
Tüm bunların ışığında, ABP ailesinin bir üyesi olan ve polimerizasyonu yavaşlatan ADP/Kofilin, aktin döngüsünü sağlamak amacıyla ADP-F-aktinleri domine ederek birbirlerine bağlamakta ve ayırmaktadır; ancak genç aktinlere (ATP veya ADP-Pi evresindekiler) daha zayıf bağlanmaktadır. Bu durum döngünün ne kadar sıkı bir denetimden geçtiğini belirtmektedir. Araştırmacılar tarafından aydınlatılan polimerizasyon hızı ve ATP parçalanma mekanizması, H2O (su) moleküllerinin yer değiştirmesine bağlı olarak ATP hidrolizinin de değiştiğini ortaya koymuştur.
Sonuç olarak, F-aktin Cryo-EM yapıları, aktin filamentlerinin yaşlanmayı yöneten konformasyonel düzenlenmesi ile ilaç ve küçük moleküllerin tasarımında potansiyel bir uygulama alanı olabileceğini göstermektedir.
Yazar: Bilge Elif Bozokluoğlu
Editör: İrem Coşkuntan
Referans: Oosterheert, W., Klink, B.U., Belyy, A. et al. Structural basis of actin filament assembly and aging. Nature 611, 374–379 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05241-8
-Bioinforange Bilimsel Haber Servisi-
Haber Yazıları, 20> Etki Faktörlü Q1 dergilerinde yayınlanan (listesi için tıklayınız)
bilimsel araştırmaların ekip arkadaşlarımız tarafından incelenip derlenmesi ile hazırlanmaktadır.
